当一款双抗频频被放弃……

AK112点燃了医药行业对IO 2.0的狂热想象，双特异性抗体被视为突破PD-(L)1单抗治疗时代瓶颈的关键方向。PD-(L)1/VEGF、PD-(L)1/4-1BB、PD-(L)1/CTLA-4……PD-(L)1靶点与其他功能靶点的双抗组合更是如雨后春笋般涌现。

全球范围内进入临床阶段的相关管线已超百款，其中约75%来自中国药企，资本市场也给出了极高的估值，试图复刻甚至超越K药、O药的辉煌。但近日，两条明星管线的接连受挫，为这一赛道的竞速“踩下了急刹车”。

Genmab与BioNTech合作开发的Acasunlimab（PD-L1/4-1BB双抗），早在2024年便被BioNTech退回给Genmab。2025年底，Genmab因资源战略调整，宣布终止该药物的III期临床开发。

宜明昂科的IMM2510（PD-L1/VEGF双抗）则于2024年授权给Instil Bio进行全球开发。但1月6日，Instil Bio宣布终止该管线的许可合作协议，并将权益退还给宜明昂科，Instil股价开盘直线暴跌近50%。

这股冷热交织的研发潮下，行业仍在持续摸索双抗创新的内生逻辑。

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被“淹没”的先行者

Acasunlimab由Genmab与BioNTech联合开发，依托Genmab成熟的DuoBody®双抗平台构建。在靶点组合上，PD-L1作为经典的免疫检查点靶点，通过阻断PD-1/PD-L1通路可解除T细胞抑制状态；而4-1BB作为肿瘤坏死因子受体超家族成员，激活后能强效促进效应T细胞增殖与活化，这种“松刹车+踩油门”的免疫叠加逻辑是双抗设计的常用思路。

且“条件激活”机制也让Acasunlimab在理论上可以有效克服4-1BB单抗严重的肝毒性问题。在Acasunlimab治疗经治PD-L1+（TPS ≥ 1%）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床中，Acasunlimab单药的确认客观缓解率（cORR）仅为13%，与K药联用的cORR分别为18.2%（每3周给药）和16.7%（每6周给药），6个月PFS率为33%。

与此同时，单药组≥3级不良事件（AE）发生率为8.7%，联合用药组为13.3%。难以忽视的肝毒性和不够亮眼的临床疗效，促使BioNTech在2024年选择退出，而Genmab最终也选择终止III期开发，将把资源集中在其他更具潜力的双抗和ADC项目上。

4-1BB靶点的开发充满波折，全球目前也尚无靶向4-1BB的上市药物，Acasunlimab曾是PD-L1/4-1BB双抗赛道进展最快的管线，如今Genmab扼腕转向，维立志博的LBL-024成为了该赛道最有利的夺魁者。

相比之下，宜明昂科的IMM2510面临的竞争更加白热化，全球约有30款PD-(L)1/VEGF双抗在研管线，康方的AK112、BioNtech/普米斯的PM8002、辉瑞/三生制药的SSGJ-707三强领先。

IMM2510的独特之处在于VEGF部分采用了VEGF Trap设计，可结合除VEGF-A之外的多种VEGF受体配体，能够更广泛地阻断VEGF家族成员，且分子量更小，理论上具备更好的肿瘤穿透性，同时增强了抗体依赖的细胞毒性（ADCC）效应，这种差异化设计让IMM2510拥有一定的后发优势。

临床数据也印证了其潜力，联合化疗一线治疗NSCLC的II期临床数据显示，整体可评估人群ORR为62%，其中鳞状NSCLC患者ORR更高达80%。尤其在IO耐药的晚期鳞癌NSCLC患者中表现不俗，单药ORR达35.3%，疾病控制率（DCR）为76.5%，中位无进展生存期（mPFS）为9.4个月，与IBI363旗鼓相当（cORR 36.7%，mPFS 9.3个月）。

2024年8月，宜明昂科与Instil Bio达成合作，将IMM2510和IMM27M（CTLA-4抗体）的大中华区以外权益授权给后者，首付款5000万美元，潜在交易总金额超20亿美元。对比后来三生、信达的BD金额，宜明昂科这笔买卖可以说吃了个不小的亏。

如今因合作方Instil Bio的临床推进能力问题，主动收回权益未尝不是一件好事，宜明昂科也宣布将加速推进上述两项资产的临床开发。但面对PD-(L)1/VEGF双抗巨头林立且身位领先的局面，IMM2510还有一场“硬仗”要打，或者寻找更合适的合作对象。

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如何夹缝突围

Acasunlimab被主动放弃与产品竞争力不足密切相关，而事实上，近年双抗研发领域和Acasunlimab一样折戟的管线名单是越拉越长。

同样在2025年底，强生因临床疗效不达标，宣布提前终止候选药物JNJ-5939（IL-4Rα/IL-31双抗）在中重度特应性皮炎（AD）患者中的全球IIb期临床试验，这是强生于2024年以12.5亿美元收购Numab全资子公司Yellow Jersey所获得的核心资产。

自免双抗的失败者，还包括安进的AMG 966（TNF-α/TL1A双抗）、赛诺菲的IL-4/IL-13双抗等，均因严重免疫原性问题而被终止开发。

肿瘤领域，德国默克与GSK曾联合开发PD-L1/TGF-β双抗Bintrafusp Alfa，在后续4项临床试验中接连失败而被终止开发。除PD-(L)1类双抗外，PSMA/CD3双抗也有多项失败资产，Genmab就还曾与强生合作开发JNJ-8081（PSMA/CD3双抗），因疗效和安全性问题，I期临床即宣告终止。安进、罗氏等公司也不断有双抗管线因临床失败而被叫停。

在这些惨淡的失败案例外，是药企加速推进临床的凌厉之势。就在1月6日，CDE官网显示，华奥泰登记了一项评估HB0025联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的III期临床研究，这已经是全球第5款迈入III期临床的PD-L1/VEGF双抗。恒瑞的全球首创抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白瑞拉芙普-α也于1月7日获批上市，用于胃癌一线治疗。

在冷热交织的双抗研发潮下，行业的争议声也始终存在。

一方面，许多企业只是机械地将两个已知有效的靶点拼接在一起，并未在分子设计上实现真正的协同增效（Synergy），这种“盲目追随”无法实现有效创新，也难以支撑起双抗高昂的开发与商业化成本。

但另一方面，医药行业的进步迭代本身是一个循序渐进的过程，双抗的开发难度远超单抗，不仅要解决复杂的分子构型稳定性、错配率，还要面对双靶点结合后的非线性PK/PD（药代/药效动力学）挑战，任何微小的进步叠加起来都可能实现质的飞跃。

争议之下，是双抗竞争已逐步迈入深水区的现实。未来谁能设计出真正具有“空间限制性激活”或“多靶点协同触发”机制的分子，谁能率先开拓传统免疫治疗攻克不了的领域，谁能实现更高表达量、更好稳定性和更低生产成本，谁才能在双抗竞争的夹缝中实现突围。