Cell Host & Microbe | 朱书团队揭示双位点修饰激活肠道NLRP6炎症小体新机制

肠道是人体与外界环境接触最广泛的前沿地带之一，其上皮细胞持续暴露于复杂的共生微生物、潜在病原体和食物组成的环境中，依赖高效的免疫监测机制维持稳态。NLRP6是肠道上皮细胞中特异性高表达的NLR家族模式识别受体，朱书教授及合作者多年来围绕NLRP6识别的配体为dsRNA（

Science

Cell

PNAS

2026年1月6日，中国科学技术大学朱书教授团队在Cell Host & Microbe期刊上在线发表题为UBE2O-mediated monoubiquitination licenses NLRP6 inflammasome activation in the intestine的研究论文。该研究系统揭示了肠道上皮细胞中NLRP6炎症小体活化的新机制—— UBE2O介导的双位点单泛素化修饰，通过构象转变依赖的寡聚和空间位阻引发的胞质阻隔这两种位点特异性分子事件协同 确保 NLRP6炎症小体 在细胞质中的激活， 为理解肠道黏膜免疫调控提供了新的视角和见解。

研究团队通过质谱分析与修饰组学筛选发现，NLRP6在肠道上皮细胞中响应微生物信号发生明显的 单泛素化修饰 。进一步筛选鉴定出E3泛素连接酶 UBE2O 可催化NLRP6在 LRR结构域的K680-687 与 PYD结构域的K115-130 发生单泛素化。这两个位点及UBE2O在多个物种中高度保守。

为了探究 单泛素化在NLRP6功能调控中的作用 ，研究团队 发现 UBE2O以 酶活性及修饰位点依赖的方式 ， 特异性激活NLRP6炎症小体通路而不影响Ⅰ型干扰素信号 。在动物模型中，研究人员进一步验证了该机制的生理重要性。肠道上皮细胞特异性敲除UBE2O的小鼠（ Ube2o ΔIEC ）以及单泛素化位点突变的小鼠（ Nlrp6 DKR ）均表现出明显的炎症小体功能缺陷：Caspase-1活化抑制、GSDMD切割减少、IL-18分泌下降，以及下游依赖GSDMD的杯状细胞黏液分泌受损等。

临床上 ，三氧化二砷（ATO）是治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）一线药物，同时也被报道是UBE2O的有效抑制剂。在 ATO静脉注射的小鼠 肠道 NLRP6炎症小体活化及IL-18分泌受到显著抑制 ；此外 接 受ATO治疗的APL患者其血清与粪便中的IL-18水平 也 明显降低 。这些结果提示，ATO可能通过抑制UBE2O介导的NLRP6单泛素化， 抑制 肠道炎症小体激活，这 可能 是ATO 破坏肠道稳态， 引起胃肠道副作用的潜在机制之一。本研究相关APL临床样本由上海交通大学医学院附属瑞金医院王侃侃主任团队、南方医科大学珠江医院周炜均医生 、 中科大一附院袁双虎主任团队 、 中科大一附院朱小玉主任团队提供。

在 分子机制层面 ， 研究团队系统研究炎症小体激活的上下游分子事件后发现 K680-687位点的修饰直接促进NLRP6分子间的结合和组装过程 。 随后 研究团队采用了已被广泛证明可用于直接研究泛素化功能及分子机制的泛素模拟实验——构建了泛素融合模拟蛋白NLRP6 1-687 -Ub CT ，通过在K687处共价连接泛素分子，精确模拟该位点的单泛素化状态。 通过 胰酶敏感性和氢氘交换质谱实验 发现， 单泛素化模拟蛋白的NACHT（ L198–D216, R241–L272, Q312–A342 ）和LRR结构域（ K465–F495, H537–F544, R632–L653 ）发生了显著的构象重排 。 这些结果表明， K680-687位点的修饰通过构象转变依赖的方式影响炎症小体激活的上游事件 。上海交通大学医学院郑杰教授团队提供了氢氘交换质谱分析实验平台和重要技术支持。

此外 ， 研究团队还发现 K 115 - 130 位点的修饰 直接促进NLRP6的细胞质定位 。K115-130A突变（ 完全 破坏核定位信号）可完全抑制NLRP6的核转位；而K115-130R突变（保留信号但阻止单泛素化）则导致NLRP6更多定位至细胞核，说明该位点的修饰是维持其胞质定位的关键。 机制上，研究团队发现 K115-130位点的单泛素化通过空间位阻效应 抑制 NLRP6与核转运蛋白importin α1的互作，从而 维持 NLRP6 胞质阻隔 ，确保炎症小体在正确的地点组装。

双保险激活模型：位点特异的单泛素化通过构象转变和空间转换的协同机制促进NLRP6炎症小体组装

最后，该研究也在病原微生物感染模型中验证 了这一调控机制。 Ube2o ΔIEC 和 Nlrp6 DKR 小鼠均表现出NLRP6炎症小体激活缺陷、 IL-18以及肠黏液 产生减少 ，导致肠道免疫系统对 轮状病毒和鼠柠檬酸杆菌 防御及 清除能力下降 ，从而在体内验证了UBE2O-NLRP6轴在肠道抗感染免疫中的作用。

综上所述，该研究鉴定了UBE2O是NLRP6的第一个翻译后“writer”，揭开了单泛素化在NLR家族蛋白激活中的潜在关键作用，并提出了NLRP6炎症小体活化的“双保险模型”：即通过 K680-687位点驱动构象转变依赖的寡聚 ，和通过 K115-130引发空间位阻维持胞质定位 ，两者协同确保炎症小体的高效、精准激活。这一发现深化了对蛋白质翻译后修饰调控免疫信号的理解，也为未来靶向NLRP6通路调控肠道炎症及相关药物优化提供了重要的理论依据。

画龙点睛：UBE2O介导的双位点修饰活化NLRP6炎症小体。基于本研究的核心发现——“UBE2O引发的两处微小泛素分子修饰活化了NLRP6”，其艺术手法和科学理念恰与南朝金陵安乐寺“画龙点睛”的古老艺术传说高度契合：正如画家最后两笔点睛能使壁上静态的龙破壁腾空 (空间转换) 且栩栩如生 (形态转换)。UBE2O对NLRP6的双位点单泛素化修饰，同样以两处微小的“点睛之笔”，协同驱动了NLRP6的活化。画家（宿主）执起画笔（UBE2O），以两粒金色泛素分子为墨，为壁上蛰伏之龙（静息态NLRP6）点下双目。这最后两笔终令巨龙苏醒，挣脱寺庙墙壁空间的束缚（胞质阻隔），身形舒展，神采灵动（构象转变）。腾跃而起的活龙（活化的NLRP6）召唤丝状闪电（炎症小体信号引发的ASC丝状纤维），激活肠道炎症小体信号，驱散笼罩的病原威胁带来的乌云。

本研究由中国科学技术大学生命科学与医学部 、免疫治疗与免疫应答重点实验室、附属第一医院， 合肥综合性国家科学中心大健康研究院 ，上海交通大学及附属瑞金医院， 南方医科大学珠江医院 等单位共 同完成。中 国科大 朱书教授为本文的通讯作者 ，博士后 王德财和博士生陈雪群为共同第一作者 ， 周荣斌教授 对炎症小体的激活机制提供了建设性意见 。

https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(25)00528-1

制版人： 十一

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