ICH E17下，中日如何借助临床数据互通撬动全球市场

2025年10月27日出版，医药研发达人中文版“出海日本”第24期，系列C第七篇

• PMDA宇山佳明教授强调中日医药界相似性并提倡加大合作，如何利用两国人群相近特征纳入 MRCT 全球临床开发作为议题，为年会定下合作基调。

• 围绕 ICH E17 指南，各方展开讨论。北京大学侯艳教授分析中日韩药物临床试验与监管互认探索历程，提出加强学术交流、构建协同机制及中日 MRCT方法学工作组等建议。

• 礼来朱超博士、罗氏吕玉真、安斯泰来王娜博士从跨国公司视角，阐述中日双向多边协作。中国本土Biotech/Biopharma公司应借鉴跨国企业的成功范例，在研发领域开展中日联合临床开发项目。在推进中日联合临床开发方面，这些跨国企业比中国本土Biotech/Biopharma公司积累了更悠久且丰富的经验。

• 医药研发达人高野哲臣认为，除了武田、安斯泰来、第一三共这类总部位于日本的大型跨国日资药企之外，众多日本制药企业对华依旧保持“过度保守”的态度，将业务重心锁定在传统日本、美国和欧洲市场。对于“出海中国”，绝大多数日本制药公司仍然极为谨慎。

“如果我们看看坐在台上的嘉宾，你能分得清谁来自中国，谁来自日本吗？”在上周东京召开的第22届DIA日本年会上，PMDA执行干部研究部门负责人宇山佳明教授在他组织的一个圆桌讨论上笑着说：“我们彼此是如此相似，无论在人种、生活习惯、疾病模式、医疗实践还是药物研发上，因此我们应该加强合作。”宇山佳明是中国医药产业界的老朋友。

图为 “加速将创新药送达亚洲患者——从中日在全球同步开发中的合作视角”主持及讲者

宇山佳明的发言，为整场年会定下了合作的基调。他进一步说，受近期到PMDA申报的中国公司热情的感染，他作为DIA志愿者，组织了这场中日研讨。如何借助中日两国在人种和疾病特征方面的相似性，将中国和日本纳入MRCT全球临床开发体系，成为宇山佳明关注的热点，同时也成为由中国食品药品国际交流中心项目主管张鼎衡与PMDA亚洲培训中心、二国间合作部部长远藤步共同主持、圆桌主持人即DIA Fellow、亦弘商学院研究员、礼来亚洲基金风险合伙人苏岭博士所主持的China Town Hall中的议题。

图为China Town Hall主持及讲者

根据研发客“医药研发达人”的统计数据，截至目前，已有4款创新药在日本获批上市，同时，2023-2025年，超过19项日本制药公司的新药被中国药监局获批。就在年会同一周，中国的信达生物又与日本武田制药围绕IO及ADC疗法达成了总交易金额最高可达114亿美元的交易合作协议，进一步证明了中日医药合作的活力。

ICH E17框架下的中日对话

宇山佳明强调，随着全球医药研发环境的不断变化，中日两国作为亚洲医药研发的重要力量，有必要在监管科学和临床试验设计方面加强交流与合作。PMDA新药审评第二部副首席审评官朝比奈泰子博士从监管视角出发，介绍了“中日医药开发合作相关情况”，希望促进中日两国在药品开发的合作，为亚洲乃至全球患者更快提供创新的药品。

北京大学北京大学公共卫生学院研究员、博士研究生导师 侯艳教授

北京大学北京大学公共卫生学院研究员、博士研究生导师侯艳教授分析了中日韩三国在药物临床试验与科学监管互认领域的十年探索历程。她介绍说，尽管三国在监管互认方面取得了初步进展，但由于不同国家监管机构在审评尺度与标准方面存在差异，监管互认的推进仍面临较大挑战。

“面对日益增长的行业需求，我们可以转换思路，从学术交流角度寻求突破。”侯艳建议说，“通过加强三国间学术交流，协作支持监管部门协同合作。”她提出，可以构建由大学牵头，联合医院、产业界等多方参与的协同机制，在机制层面形成合力。

侯艳认为，MRCT正成为全球注册的主流途径，但产业界面临若干挑战，如如何有效利用全球数据用于中国的注册申报。“中国药监局药品审评中心（CDE）发布的各项关于接受境外数据的指导原则重点关注基于MRCT数据的获益-风险评估。”侯艳说，“这些指导原则为跨国申办人和监管机构提供了指引，用于评估整体证据和区域证据。”

她进一步提出，中日两国在MRCT领域面临类似的挑战，如区域样本量较小等。这为两国合作创造了独特的机会。“从学术角度看，我们可以制定联合的东亚数据合并策略，我们可以基于两国在统计学方法或其他有效的区域效应估计方法上的优势，建立一个中日MRCT方法学工作组。”

跨国公司视角：中日双向、多边协作机制

礼来中国医学科学负责人、药物发展与医学事务中心朱超博士在年会上分享了关于全球同步研发的一些思考，特别是中日合作。他认为，出海日本可以率先由跨国公司开展，因为跨国公司在大型临床试验中拥有丰富经验。“随着把中日作为整体区域的研究合作开展，跨国公司在此过程中的经验教训都可以为国内Biotech所借鉴。”他告诉研发客。

朱超通过三个实际案例来说明合作机遇。他说，在中国创新的药品研发从过去依赖国外数据的全球桥接策略，转向通过参与多区域临床试验来增加新的研发途径。

“这是一个巨大的变化。”朱超说，“过去，中国通常要等到全球研发完成后，再开展本地桥接试验以支持本地申报，这导致了中国患者在获取全球药品方面出现延迟。但今天的情况已大不相同。中国从一开始就成为全球研发的一部分。”

他列举了MRCT中的合并策略与区域样本量分配、在东亚地区同步申报和批准、东亚联合开发项目以及协调监管要求的集体努力等合作机遇。通过具体案例，朱超展示了如何通过科学合理的样本量分配、简化和统一临床申报资料以及东亚联合开发等方式，实现中日两国的研发合作与共赢。

罗氏药品研发中国中心顾问 吕玉真

罗氏药品研发中国中心顾问吕玉真认为，包括跨国公司如何在中国开展试验的同时保持全球一致性是一个重要议题。她指出，多数跨国公司已将中国纳入了超过50%的MRCT，有时会在中国和全球同步开展试验。他们采取这种方式的共同基础在于，在启动中国试验前，会仔细评估可能因不同医疗实践、潜在种族差异等因素带来的不确定性。

“经过评估，他们将中国纳入全球开发计划，因为中国市场容量大，而且在中国开展试验仍是验证疗效、生成临床证据以支持注册的最有效方式。”吕玉真说，“不过，总有一些特殊情况，比如需要单独开展中国试验或区域试验。因此，开展区域性试验也有机会，例如东亚试验仍很有价值。”

安斯泰来中国副总裁、开发部门负责人 王娜博士

安斯泰来中国副总裁、开发部门负责人王娜博士认为，中日合作已成为跨国企业布局亚洲不可或缺的计划。她说，日本在基础科研与高端技术方面实力雄厚，而中国则具备快速临床执行、成本控制与创新药早期开发的能力。两者在疾病谱系、患者人群上也具有亚洲共性，为区域协同开发奠定了基础。

“跨国公司普遍认为，中日合作不应停留在单向的技术或产品流动，而应构建双向、多边的协作机制。”王娜建议，“具体方法包括共建联合临床研究中心，尤其在肿瘤、高发疾病领域推动同步研发；协调中日监管标准，实现数据互认与审评同步；以及借助中国的高效临床开发体系与日本的科研深度，共同打造面向全球的‘亚洲新药开发路径’。”

她总结认为，中日之间若能突破传统合作模式，形成资源互补、监管协同、市场联动的深度合作生态系统，将有望共同引领亚洲乃至全球的医药创新浪潮。

中国公司出海日本的表现与挑战

中国参会制药企业包括复宏汉霖、石药集团、信诺唯等已有具体项目在日本开展临床试验的公司。复宏汉霖全球药政负责人李锦第一次参加DIA日本年会，她表示目前他们已有三个产品在日本推进临床中，同时也招聘了大约6名当地员工。

“中国公司灵活、创新、有勇气，非常想做事的热情感染了我加入复宏汉霖。”负责日本注册的当地注册总经理海老原惠子博士此前在默沙东、礼来、罗氏等大药厂工作过，她告诉研发客，中国公司的这些特质是创新高效的重要因素。但她也指出，一些中国公司的习惯、文化需要调整以适应日本市场。

信诺维首席技术官胡永韩博士在接受采访时指出，与安斯泰来达成合作的关键因素包括：双方在胃癌靶点领域高度契合；基于安斯泰来已有的抗体平台，信诺维的Claudin 18.2 ADC在亲和力、稳定性及临床前药效等方面表现优异，能有效补足其在疗效与安全性上的未满足需求；安斯泰来在系统评估多个同类靶点产品后，认为信诺维的产品数据整体最优、差异化优势明显。从疾病需求看，亚洲市场对Claudin 18.2靶点药物存在迫切临床需求，安斯泰来作为管线布局全面的跨国药企，正寻求在胃癌Claudin 18.2靶点领域实现全覆盖，信诺维的产品恰与其战略方向高度吻合。

胡永韩强调：“此次合作殊为不易。日本药品监管审评标准极为严格。合作的达成，得益于信诺维产品在多个维度的卓越表现和双方在战略与愿景层面的深度共鸣。”

有其他中国企业代表认为，中国企业出海模式多样，包括自建团队自行开展临床试验（如百济神州、海和药业、复宏汉霖等）或授权许可（如和黄医药、亚盛医药、信达生物等）等。该专家建议采取综合模式，针对早期产品选择不同发展路径，业务合作上提供从上游到下游的一体化配套服务，发展空间广阔。但最大困难在于日本市场对国外企业的接受度，需借助当地合作伙伴沟通。部分日本企业倾向日语服务、解决细节问题。“有了文化信任、服务达标后，与当地伙伴合作推进更快更简单。”该位中国企业家说。

在CRO领域，国内诸如泰格医药、信华医药以及太美医药等CRO企业展现出活跃度。其中，泰格医药首次设置了展览展位并成功组织了卫星研讨会。众CRO代表表示，最近咨询他们到日本申报的中国公司越来越多，因此他们也正在开拓出海日本的服务业务。据悉，此次中国代表团规模庞大，约有40余位成员出席。

中日医药与新材料创新中心(CJMMIC)发起人许平博士指出，对于国内Biotech企业而言，与当地行业协会或监管机构建立有效对话机制很重要。“中国公司若能利用专业平台与日本相关方交流，将如同获得了一份精准的导航图，能有效规避出海日本的风险与弯路。”他告诉记者。

DIA高级顾问植村昭夫博士认为，中国公司要想在日本获得好的口碑，一定要言出必行，行为举止都遵守当地的商业文化和习惯。“‘信赖感’是日本人最看重的的品质，请中国公司务必注意，如果有意开拓日本市场，你们的一切行为都会受到日本产业界的密切关注和评估。因此，需要充分理解日本社会如何看待中国，同时深入思考：中国的产品究竟能为日本患者带来怎样的临床价值。”

期待日本也能积极“出海中国”

来自波士顿的投资专家TPG Life Sciences Innovations的布施伸一郎和王娜在他们的报告中不约而同的介绍了近年来中国医药创新生态系统的快速崛起。

TPG Life Sciences Innovations 布施伸一郎

“中国医药创新正从跟跑者向价值输出者转变，我们的早期项目成为跨国公司的重要BD标的，这已成为全球药物研发格局中不可忽视的力量。”王娜说。10月27日，安斯泰来宣布在北京经济技术开发区国际医药创新公园设立首个中国创新研发中心。

相比之下，日本制药产业在产业合作中显得相对被动与滞后。长期往返中日产业界的第一三共高级顾问斋藤宏畅博士向研发客表示，中日制药领域的合作中存在热情的单向性的现象：中国公司展现出强烈的合作意愿与行动力，而日本企业则显得相对保守。

“日本制药产业必须深刻反思这一现状。”斋藤宏畅指出，“为何在拥有雄厚科研实力与诺贝尔级学术成果的背景下，却在产业合作中步履迟缓？这是源于市场定位的保守，是对国际协作战略的重视不足，还是产业转化机制存在短板？”

医药研发达人主编、t2T Healthcare股份公司总裁兼首席执行官高野哲臣也表示，除了武田、安斯泰来、第一三共这类总部位于日本的大型跨国日资药企之外，众多日本制药企业对华依旧保持“过度保守”的态度，将业务重心锁定在传统日本、美国和欧洲市场。对于“出海中国”，绝大多数日本制药公司仍然极为谨慎。

为此，布施伸一郎提出了振兴日本的8项改革建议，包括打造“标杆性成功案例”、研发重磅药物、借助美国人才流动性弥补管理人才的缺口、从美国欧盟筹集资金、加强日本国内CDMO和CRO基础设施建设、挖掘日本制药企业内在技术潜力、强调资本效率、政府不应优先考虑特定治疗模式以及吸引美国/欧盟企业来日本开展首次人体试验和国际多中心临床试验等。

盐野义制药中国副总经理、新药开发负责人 水野博道

在日本公司振兴创新，对外发展战略蓝图中，除了他们看重的欧美市场——到中国去，也是一个不错的选择。盐野义制药中国副总经理、新药开发负责人水野博道则谈及日本企业在与中国临床试验机构合作时所采取的策略。“中国幅员辽阔，医疗机构众多，目前，中国的研究机构和研究者对GCP和MRCT的开展具有极大的热情和专业度。”他说。

石药集团临床开发负责人项安波博士发言。

针对日本制药行业对中国临床研究环境的关注以及计划到中国发展的想法，拥有十多年日本工作经验的石药集团临床开发负责人项安波博士，以日语向会场的日本企业分享了在中国临床试验患者招募等方面的经验。首先，加速首位患者入组：在Site Start-Up阶段，采取各项工作并联的方法。可以选择可以优先伦理的牵头医疗机构，同步向CDE和伦理委员会递交资料，并根据方案的要求提前储备患者。比如需要用标准治疗多久以后无效的、使用了其他药物需要洗脱的等等，提前做好准备。并做好合同签署及备药，获得CDE批准后立即召开启动会，进行对象患者的知情、筛选和检查。

其次，通过以下途径招募更多患者：一是医疗机构协作：医院内部推动责任科室与相关科室联合推荐（如麻醉镇痛剂试验，与外科、妇科等合作），外部寻求参研中心与基层医院协作推荐。二是利用患者组织：通过微信群宣传教育患者及家属，采用ePRO和DCT减轻患者就医负担。三是利用数据库：整合电子病历和区域健康记录，高效精准筛选合适患者。“首位患者首次给药时，项目团队成员（包括QA、医学经理、项目经理、CRA等）会赴现场评估流程，发现问题立即改进。”

与会几家日本传统企业表示，通过众多来自中国的专家介绍以及在为期三天的DIA日本年会上了解到的中国各项改革与变化，他们对未来向中国发展开始有了信心。

第22届DIA日本年会China Town Hall及部分中国亮点（上下滑动查看）

中国国家药品监督管理局（NMPA）食品药品审核查验中心高级检查员吕术超线上发表题为“新技术赋能创新药临床试验检查：推动质量飞跃”的演讲。她介绍了NMPA如何运用数字化与智能化技术提升临床试验的监管效率与质量。CFDI正通过智能检查管理平台和AI辅助工具，实现药品检查任务的统一调度与风险评估自动化，推动监管体系从制度化向智能化升级，以科技手段保障创新药的高质量发展。

上海市浦东新区副区长徐徕以“源头创新 链聚全球——浦东加快建成世界级生物医药产业集群”为题，展示了浦东在生物医药产业集群建设方面的实践成果。她介绍，浦东生物医药产业年产值已突破4400亿元，成为全国创新药研发和临床试验的重要高地。她强调，浦东正通过制度创新、跨境研发便利化和知识产权保护机制，打造国际一流的创新生态系统，目标不仅是成为中国创新高地，更要成为全球开放与合作的前沿阵地。

复宏汉霖全球药政负责人李锦与负责公司日本注册的当地注册总经理海老原惠子博士

泰格医药中国与日本团队首次亮相DIA日本年会并布展。图为会后泰格医药中日团队合影留念。

泰格医药团队在DIA日本年会上设置卫星会。泰格医药副总裁、解决方案部负责人孙丽霞女士受邀出席，在卫星会上发表题为《解锁中国真实世界证据（RWE）的机遇》的报告。

CJMMIC协助中国企业理解日本市场的需求特点和法规要求，推动中日双方在医药研发、临床试验以等多个环节的合作。

上海捷信医药、信华医药团队在DIA日本年会上与DIA的全球CEO Marwan Fathallah博士（图中）合影。

研发客、医药研发达人团队合影

预告：

高野哲臣撰写的系列A《日本的临床试验和药品市场》第九篇《推进DCT，日本有哪些措施？（下篇）》预计于2025年11月上旬发行。

致谢

我们衷心感谢中国医药创新促进会、上海市生物医药科技产业促进中心、泰格医药作为本栏目联合主办单位，并给予我们宝贵的建议和支持。

第一节 胃癌

常用细胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用动物模型：

胃癌腹膜转移小鼠模型（本质上还是一个移植瘤模型）

第二节 肺癌

常用细胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用动物模型：

非小细胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原发肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三节 乳腺癌

常用细胞系（株）：

ER阳性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER阴性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用动物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原发乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原发乳腺癌大鼠模型（Wistar）

转HER2/neu小鼠模型

转MMTV-PyMT小鼠模型

第四节 肝癌

常用细胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用动物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

转HBX小鼠模型

原发肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五节 宫颈癌

常用细胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用动物模型：

小鼠人宫颈癌移植瘤模型

第六节 结肠癌

常用细胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用动物模型：

结肠癌全身转移动物模型

第七节 淋巴癌

淋巴癌按照大类分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用细胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用细胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

滤泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型弥漫大B细胞淋巴瘤（SUDHL4，Farage）

ABC型弥漫大B细胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮肤T细胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴细胞白血病（Jurkat）

套细胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T细胞淋巴瘤（SNK-6）

常用动物模型：

异种原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八节 卵巢癌

常用细胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用动物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九节 甲状腺癌

常用细胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用动物模型：

甲状腺癌移植瘤小鼠模型

第十节 鼻咽癌

常用细胞系（株）：

人鼻咽高分化鳞状细胞癌细胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鳞状细胞癌细胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用动物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一节 头颈癌

常用细胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用动物模型：

头颈癌移植瘤小鼠模型

第十二节 食道癌

常用细胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用动物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三节 肾癌

常用细胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用动物模型：

肾癌移植瘤小鼠模型

第十四节 胆管癌

常用细胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用动物模型：

胆管癌移植瘤小鼠模型

第十五节 胰腺癌

常用细胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用动物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

转Ras小鼠模型

第十六节 神经肿瘤

常用细胞系（株）：

人神经母细胞瘤细胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人脑胶质瘤细胞（BT325，SHG-44）

人神经胶质瘤细胞（U87，U373，H4）

脑干胶质瘤细胞（LN229）

常用动物模型：

移植瘤模型

第十七节 骨肉瘤

常用细胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用动物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八节 皮肤癌

常用细胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC细胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC细胞株：A431，TE-354-T）

常用动物模型：

移植瘤模型

第十九节 膀胱癌

常用细胞系（株）：

5637、T24

常用动物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十节 前列腺癌

常用细胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用动物模型：

前列腺癌异体移植瘤小鼠模型

长三角肺癌协作组

为了响应“长三角一体化发展规划”，推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、中国科学院大学附属肿瘤医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院、南京中医药大学附属医院等40余家来自江、浙、沪、赣、皖地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），简称ECLUNG。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。本协作组是由长三角地区47家具有一定肺部肿瘤诊疗及临床转化研究实力的医疗单位联合组成，是一个研究型、非盈利性学术团体。成立协作组的目的，是通过设计、开展胸部肿瘤研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为胸部肿瘤临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区胸部肿瘤的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区胸部肿瘤的诊治水平和国际影响力。

长三角肺癌协作组青年专家委员会

长三角肺癌青年专家委员会是长三角地区中青年胸部肿瘤医生交流，学习，分享的重要平台，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士团队，2021年6月改名长三角肺癌协作组青年专家委员会，简称ECLUNG YOUNG。这些中青年胸部肿瘤医生都是长三角地区乃至全国胸部肿瘤领域最为活跃的群体，他们思维敏捷，想法多样，交流直接，易于沟通，紧跟时代，是我国胸部肿瘤界未来的骨干力量。

ECLUNG共识/指南系列

随着ECLUNG青委会推出首部全国专家共识《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》后，系列国际/全国专家共识/指南陆续推出，并相继在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等国际知名期刊发表。这些为胸部肿瘤临床实践提供高级别的循证学依据，促进长三角地区胸部肿瘤诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高长三角地区胸部肿瘤的诊治水平和国际影响力。作为长三角地区胸部肿瘤研究最具影响力的新生代组织，ECLUNG青委会把中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索作为奋斗的事业，迎难而上作为中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索的方向标，ECLUNG新生代结合时代背景在未来四十年时间选择迎难而上，勇于向各种艰难困苦挑战和亮剑。

长三角肺癌与药物临床试验质量管理规范（GCP）的故事

萌芽阶段

中国抗肿瘤新药临床试验开始于1960年，1983、1986和1990年，卫生部就在临床和科研条件较好的医疗机构中，分别指定了三批临床药理基地。

产生阶段

GCP的产生是临床试验发展史上跨时代的大事。1995年，世界卫生组织（WHO）颁布了《世界卫生组织药物临床试验质量管理规范指南》（WHO-GCP），这是目前能够查到的最早明确以GCP命名的文件。从那个时候起，关于临床试验质量管理规范的法规，统称为GCP。

1996年5月，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）颁布的ICH-GCP（E6）得到了世界各国的广泛认可，代表了国际公认的临床试验操作规范标准，也是国际多中心临床试验必须遵循的GCP准则。自此，GCP国际化进程的大幕正式开启。

GCP的产生提高了临床试验操作规范性要求，促使了临床试验的社会化分工，产生了以合同研究组织（CRO）和机构管理组织（SMO）为标志性的商业组织，以及临床研究监查员（CRA）和临床研究协调员（CRC）为标志性的从业人员，从而诞生了临床试验行业。

机构动员试验多方人员共同参与及相互配合，形成了研究人员-临床研究协调员（CRC）-临床研究监查员（CRA）-质控专员-项目管理员反馈整改互动模式，对临床试验产生的大量源数据进行实时质控。

2004年我国参加的第1个TKI国际多中心临床试验INTEREST（2004年4月正式启动，2006年底结束入组）。

中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士；北京协和医院李龙芸教授；广东省人民医院吴一龙教授；上海胸科医院廖美琳教授；复旦大学肿瘤医院蒋国梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

发展阶段

里程碑事件包括： ①国家药监局于1999年成立，建立起一只专业化的药品监管队伍，以及史上最严的数据核查要求“722事件”；

②GCP的颁布与更新，2017年正式加入ICH，从有法可依到国际视野；

③药品上市许可持有人制度（MAH）让新药研发企业大量涌现；

④从十一五开始，国家科技部和卫健委共同参与的“重大新药创制”科技重大专项明确支持医院GCP平台建设，与新药研发的市场属性相比更具社会功能属性；

⑤2021年CDE颁布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》引发剧烈社会反响，也是一次正本清源的表态。

CheckMate 816是全球首个获得EFS和pCR阳性结果的免疫联合化疗治疗非小细胞肺癌的3期临床试验， 作为CheckMate 816试验的指导委员会成员、中国区PI，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授从设计阶段就参与了该研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中国创新药往事

1.改革开放、实现人才积累：1978年中国改革开放，随后于1980年开始大批中国学子逐步开始走出国门留学美、欧、日等发达国家，经过二十多年的学习基本打下了初步创新人才的基础积累，通过或在海外知名高校求学、或在跨国医药企业任职、或在医药相关组织工作，逐步积淀、厚积薄发；

2.中国入世、实现链接世界：2001年12月11日中国正式加入WTO，中国与世界建立了更加广泛的正式的深度链接，自此中国经济开始实现高速增长，为吸引海外留学人才回国，奠定了一定的经济基础条件及相关社会条件。自2003年开始，包括医药领域在内的诸多行业均有大批海外人才开始逐步回国创业（如加思科王印祥、贝达丁列明、百济神州王晓东、薇诺娜郭振宇等等）。药品研发创新是一个“十年磨一剑”的长期工程，通常需经过十年以上的积累，才能逐步结果；

3.政策破局、实现新药破茧：2015年毕井泉入局药监总局，大任担当，开始大刀阔斧的药审改革，以及至最终实现了《药品管理法》的全面修订，至此，为新药研发创新营造了良好的政策环境，即引来全球资本的加持，新药研发开始进入“百花盛放、百花争艳”新时代。如果把中国的新药研发创新，比作夜空中绽放的一束璀璨烟花，促成她需要三大阶段：原材料的准备阶段、制作过程及成品阶段、甄别合格品及燃放阶段。三个阶段、三大要素，一个不能少、顺序也不能颠倒。

药品是一种特殊商品，需要注册、审批才能上市，企业在注册批准过程中的所有努力，就是药品研发。因此，国家注册审批系列政策就是指挥棒，指引着药品研发。在改革开放40年之际，我们试图梳理医药研发监管的变化历程，通过数据透视政策对研发的影响，完整展现药品研发的发展趋势。回顾改革开放40年间的医药政策，从不完善到比较完善，经历了一个漫长而曲折的过程，我们今天所取得的成就，正是基于历史的积淀。正如国家药监局徐景和副局长所说：“问题是时代的声音，也是变革的动力，研究世界药品监管史，我们就会发现它就是一部问题史。问题史就是变革史，就是成长史，就是进步史”。

改革开放前国家基本没有认识到药品的特殊性，虽然有相关的制度，却并未得以执行。1963年卫生部、化工部、商业部联合下达的《关于药政管理的若干规定(草案)》，是我国第一个关于药品管理的综合性法规，确立了药品新产品的管理原则；1965年卫生部、化工部联合下达了《药品新产品管理暂行办法(草案)》，是我国执行的第一个药品新产品管理办法。

从上述政策的发文单位（卫生部、化工部、商业部、国家科委）可以看出，我国药品的管理工作尚未开成体系，还处于多头管理阶段。不仅如些，这些草案甚至还没来得及贯彻实施，我国就进入了文化大革命阶段。这期间一个个“新药”、“新产品”横空出世，无须临床试验，也无须药政部门审批.....

1978年改革开放，医药行业迎来了全新的发展机会，走向了科学监管的漫漫长路。

这一年国务院批转了卫生部《药政管理条例(试行)》，这是我国第一个真正得以执行的药品管理办法。1979年卫生部、国家医药管理局根据《药政管理条例》的有关规定联合下达了《新药管理办法(试行)》，共16条内容，对新药的分类、科研、临床、鉴定、审批、生产到管理进行了比较全面的规定，我国新药研发开始进入新时期（但这个文件存在较严重的药品审批权问题，地方仍有一定的新药审批权）。

《中华人民共和国药品管理法》于1985年7月1日施行，我国第一次以立法的形式确定了药品管理制度。在此之前，都是采用国务院或政府部门规章制度的形式，这也是我国走向法治社会在医药领域的具体体现。1985年卫生部还根据《药品管理法》颁布了《新药审批办法》，并同步施行。从此，新药的审批管理进入到法制化阶段。

1999年国家药品监督管理局成立，药品批准注册的权限由地方集中到了国家药监局。2002年《药品注册管理办法》出台，全国执行统一标准，医药监管开成了一个相对独立和完善的机构与体系，掀开了医药研发的新篇章，激发了企业的活力。但同时由于对药品注册理解的不成熟、注册监管的宽松，全国药企药品注册热情高涨。根据统计，2005、2006年连续两年药审中心承办的药品注册申请超过2万个，2005年化药和中药的申报均超过1万个受理号。直到2007年的药品注册核查才加强了药品申报资料真实性的核查，并出台了2007年版《药品注册管理办法》来加强监管，才遏制住了企业狂热的“注册热情”，进入了平稳发展阶段。但药物研发的不规范、不真实并没有得到真正解决，同时药品审评审批积压问题严重，影响到了药品创新的积极性。

直到2015年7.22临床试验核查、国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》、启动仿制药一致性评价工作等一系列大动作，才拉开医药新政的大幕。伴随2018年加入ICH，我国医药研发开始全面与国际接轨，三年间医药新政在研发领域的进步是根本性的，改变的不只是药品质量本身，而是制药人的观念和理念，革除的是积重难返的诟病。

我国胸部肿瘤临床研究与欧美仍有差距，亟需开创临床研究新领域

近年来，全球越来越多的学者和研究者都加入胸部肿瘤研究的阵营中了，而且中国专家主导的研究越来越多，质量也越来越高。在近几年的国际大型会议如ESMO，AACR，ASCO中我们听到了很多中国声音，我们自己的大会如CSCO会议也取得了出色成绩。

但实事求是地说，中国的临床研究水平仍处于第二方队，与世界先进行列相比还有一定距离，这一点也明显体现在新药的批准数量上，我们远远不及欧美。这其实是与我国的经济发展历程相匹配的，因为我们真正注重并开展创新型的临床研究至今不过十几年。

在经济快速发展的今天，我国亟需开创更多临床研究新领域，为世界经济作出自己的贡献。而在经济领域中，生物制药是非常重要的部分。在欧、美、日等先进的国家地区，生物制药对于经济贡献的重要程度可与大数据、基因芯片、机器人和人工智能相媲美，在中国，生物制药也是一大经济支柱，应该受到广泛关注。

优势得天独厚，中国肿瘤创新药大有可为

我国抗肿瘤新药经历了从无到有、从仿制走向创新的艰难过程。在抗肿瘤新药的创制方面，中国的优势有两个：

一、中国是制造大国。中国的原料生产排在世界前列，一旦成功开发出产品，就可以大规模生产，从而大大降低成本。

二、中国是人口大国。产品销售量越低，研发成本就越高，反之研发成本就会被摊薄。

从市场角度看，我国人口基数庞大，是生物制药企业的绝佳市场，民族制药企业应该融入到世界的大市场中去。从研发角度看，患者基数大，也会加速临床研究的入组。十几年前，我国临床研究做得比较少，质量也较差，西方国家不愿纳入中国患者的数据，而现在中国研究者的水平越来越高，国际大型临床研究都喜欢纳入中国患者，加快入组速度，从而提高新药的上市速度，帮助更多患者。

另外，我国有很多专家从西方学成归国，研究水平很高，也带动着中国研究逐渐趋近世界先进行列。

研发药物不像造自行车，我们造自行车有设计图、有说明书，照做就行，但一个药物的研发凝聚了成千上万个科学家的辛勤劳动，需要从零开始做基础研究找靶点，再针对靶点开发药物，还要有几百上千的患者共同参与做临床研究。前期靶点研究可能花10年，药物开发可能又花10年，每个药物的研发花费可能是十几、二十个亿，但进入临床试验后，最终成功上市率大概只有20-30%。而上市失败药物的研发成本只能由药厂独自承担，这些失败成本必须均摊到成功上市的药物中，否则一个药物的研发失败就足以拖垮整个药厂。

经济发展有自己的规律，药物开发也有自己的规律，开发新药需要投入大量资金，且失败风险比其他行业高出太多，如果利润薄如纸片，企业不可能投入如此高额的研发成本，应让企业留有一部分利润去开发新药。

近10年来，中国抗肿瘤新药经历了从无到有，从仿制（me-too）走向创新（first-in-class）的艰难历程。从1960年开始进行抗肿瘤新药临床试验，至今已有60余年。并且随着抗肿瘤新药研发重点从仿制药转向创新药，中国迎来了令人兴奋的新药创制时代。

中国抗肿瘤药物研发的现状、尚存在的问题和挑战以及应该如何走向更好的创新之路

我国抗肿瘤新药研发取得巨大进步

既往我们国家新药审批制度主要借鉴于美国FDA的成功经验。近些年来，我国新药审评审批速度不断加快，并对许多仿制药进行了等效性探索，淘汰了一批低质产品。如今，原研药物得到国家政策方面的大力支持，因此原研创新将会是未来中国医药最重要的一个发展方向，体现出“中国智造”。此外，除了以药品注册为目的的临床研究之外，我国由研究者发起的各类临床试验（IIT）已开始占有越来越重要的地位，大大提高了新药研发的效率，这也是我们国家的一大特点。为提高药物可及性，我国更是开通了“孤儿药”这类的快速审批通道，也加快了药物审评审批的速度。

肿瘤是一类严重危害国民健康的重大疾病，国家“十四五”发展规划对我国肿瘤防治工作提出了很多具体的要求，如提高5年生存率等。要想达成这些目标，就需要将大量生物医药国产化，提高可及性。而随着新冠疫情的爆发，全世界生物医药的研发不可避免地受到了影响，但由于中国疫情防控成果良好，个人认为我国的新药研发进程不会受到明显影响。此外，虽然欧美国家对我国进行了技术封锁和打压，但这更迫使我国在高新技术尤其是生物医药研发上“异军突起”，在开发研制和生产生物药品方面做出更好的成绩。

因此，我相信我国抗肿瘤创新药物研发取得进步是势不可挡的。

我国新药研发尚存在的问题

第一，在我们国家申请的新药专利数量很多，但是临床转化率比较低。这涉及到政策层面，例如干细胞和免疫细胞领域的新药审批，在我国是按照三甲、三乙、二甲、二乙相关医院等级执行相应的审批权限，这样备案审批的制度大大影响了研发团队进入新的医疗机构开展工作的进度。对于该问题，我们可以借鉴国际上比较先进的做法，可以适当赋予行业协会相关权利进行审批，发挥行业协会的作用。这是政府在整个政策体制上需要做的重要创新改革。

第二，我国特别强调论文与晋升的关系，职称晋升制度限制了生物医药的原始创新。一旦我们把原始创新的相关结果发表成论文，相关专利便得不到很好的保护。如果不发表论文，研究者又无法申请到科研经费，得不到政府基金的支持。这是一个非常大的矛盾。

第三，我国仿制药和创新药、国产药和进口药之间的医保报销比例应该要存在差别，以支持我们国有企业的发展，因为同样的创新在我国非常不容易，需要我们政府对这一方面进行支持。

现在，随着整个国家对于科技成果、人才培养、人才转化等激励政策的出台，我国生物医药的春天正在到来，百花齐放、百家争鸣的气象将更有利于我们国家生物医药的发展。

我国抗肿瘤新药研发如何走向更好的创新之路

我们鼓励原始创新，首先要在国家战略层面上进行政策制定，让资本回归理性。很多资本倾向于引进带有成型初步想法的专家进行短平快的药物开发。资本的这种短视行为很不适合生物医药的研发，如果我们国家对这种短视行为加大限制力度，资本便会回归理性。创新研发的项目在经历临床前期的探索性研究、I期/II期临床试验阶段之后，会面临大量的淘汰，所以资本对10个项目进行天使投资，10个中有1个成功已经算是很高比例了，因此我们要让资本回归理性。

以我为例，我和我的团队既往做了一项研究，将I131标记到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗体的Fab段做成放射偶联物,治疗肝癌的效果非常好。此外，与北京301医院合作的另一项研究中，我们把一个称为CL3的胃肠抗原标记上I131，对食管癌和肠癌原发病灶和转移病灶进行瘤内注射，效果也非常好。当时如果能得到百万水平的资助，就有可能将上述的两个放射标记的抗体由鼠源化逐步开发为人源化。

目前，我们国家原始创新的风气越来越浓，我希望政府要大胆改革，让资本更加理性。

一项高质量的临床研究成功的关键要素

我认为有三个要素。第一，要有一个非常好的临床试验设计。这涉及到很多临床研究的基础或者是同一类药物成功和失败案例的分析。设计里面的一个简单的分组、主要指标和次要指标，甚至一个简单的统计学问题都有可能导致一个研究的失败。所以，研究设计非常重要。

第二，启动的I期、II期、III期临床研究，一定要基于中国现有研究者发起的探索性研究的证据，不能急于进行临床注册，一定要先得出非常可靠的研究数据，这样成功几率会大大提高，这也是促使资本回归理性的一个因素。

第三，任何一项临床研究都需要一个非常优秀的临床研究团队。那么，一个优秀的临床研究团队不能仅仅只看其发表高影响因子临床研究论文的数目，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。其实，很多名气不高的医院或者专家，有着足够的病人数量，只要有严格的内部管理再加上申办方的严格监理，也能承担很好的科研任务。我们需要大胆培养新生代的专家，把不起眼的优秀团队发掘利用起来，只要有好的专家和病人资源，便有可能做出好结果。

IIT研究相对于其他研究存在的困难

IIT研究最大的问题是招募受试者存在着巨大风险。一旦出问题，政府不愿意承担主体责任。再者，研究者所在的医院或者单位负责人也不愿意承担责任。这是存在的一个很大的客观问题。

IIT研究涉及到三个重要的因素：第一是资本要投入，要有经费来源。第二是患者的选择，例如患者依从性要好，安全评分相对较好，体能状态较好，基线评估风险要比较小。万一先期入组的患者出现死亡事件，后续招募患者会更加困难。第三是资本限制了IIT研究的发展。如果政府能够支持IIT研究，立法支持一些重点项目或者横向基金，就能够解决IIT研究受限于资本的问题。

回首过去50年肺癌药物治疗的发展，尤其是从2000年开始，靶向治疗和免疫治疗逐渐引领起了主旋律的奏鸣，而我们中国学者，也盛装参与到了这场演出中。

特别是在靶向治疗领域，中国学者抓住了我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突变率高于国际水平这个契机，以此为切入点有力推动了EGFR突变阳性NSCLC患者的临床诊疗发展，使得中国研究从一开始就跟上了全球探索的脚步，且发展到今天，在某些方面已经有了领先的趋势。例如，在针对EGFR TKI的探索中，我们的IPASS研究首次在大规模随机对照研究中确立了吉非替尼在EGFR突变NSCLC一线治疗中的地位，推翻了国外研究的结论。之后，在针对脑转移和辅助治疗的探索中，我国学者也走在了世界的前列。

创新药物改革

2015年是一个特别的年份，在这一年，一扫之前医药领域的沉疴，出台了中国创新药史上最重要的44号文即《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，再到2016年新药定义的改变，2017年6月份正式成为ICH成员，短短三年间的药政改革所带来的监管侧的改变，确实为药企创造了良好的研发环境。

在免疫治疗领域，中国学者抓住了我国药政改革的契机。借助新药审批改革的东风，我们的新药研发进度大大加快，促进了免疫新药临床试验的开展与落地，使得更多的患者获得了生存改善，并产生了一系列全球范围内具有热烈反响的重磅研究，这些成就都值得我们自豪。