为什么有的癌症患者对免疫治疗耐药，有的患者却反应良好？新研究：肿瘤中的细菌或是关键“帮凶”

近年来，免疫疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂等）的问世已经改变了癌症治疗的格局，为各类癌症患者带来了新的希望，但一个令人困惑的现象是，其治疗效果因人而异——在不同类型的癌症中，大约只有20%~40%的患者对这类疗法有显著的反应。

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为什么有些患者对免疫治疗反应良好，肿瘤可以明显缩小甚至消退，而有一些患者用了免疫疗法却几乎无效，产生了耐药呢？

过去，科学家们多从肿瘤基因突变、免疫检查点相关生物标志物的表达水平等角度寻找答案。而近期，克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）等机构的研究团队在《自然-癌症》（Nature Cancer）上发表的两项研究给出了新的解释：藏匿在肿瘤微环境中的细菌，可能是抑制免疫反应、导致头颈部鳞状细胞癌患者对免疫治疗耐药的“帮凶”。

注：头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是头颈部常见的恶性肿瘤，主要发生在口腔、鼻部、咽部、喉部、颈部、食管上段等部位。多数患者在确诊时已为晚期，致残致死率高，而且容易发生复发或转移，预后较差。

新研究：肿瘤里的细菌，或是干扰免疫治疗的关键“帮凶”

在介绍这个研究之前，我们先来了解一下“肿瘤微环境”是什么——它是肿瘤细胞生存的复杂细胞环境，内含多种类型的细胞和围绕肿瘤细胞的细胞外成分，各类免疫细胞也是其中的关键组成部分。

在第一篇研究中，研究团队先是分析了一项代号为“CIAO”的临床试验数据。该试验纳入了28名接受新辅助免疫治疗（使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗[durvalumab]单独或联合抗CTLA-4抑制剂替西木单抗[tremelimumab]）的口咽鳞状细胞癌患者。结果发现，只有肿瘤细菌负荷（TBB，即肿瘤组织中各类细菌的总量，并不特指某一特定菌株）这一指标能很好地预测患者能否从免疫治疗中获益。具体而言，对免疫治疗有反应的患者，其肿瘤细菌负荷明显低于那些对免疫治疗没有反应的患者。

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进一步研究发现，较高的肿瘤细菌负荷会激活炎症信号、促进中性粒细胞聚集和T细胞减少。中性粒细胞本是免疫系统抵抗细菌感染的主力成员，但它们在肿瘤微环境的失调却可能耗损本应攻击癌细胞的T细胞等免疫细胞，从而削弱免疫反应，形成了一个“免疫抑制的微环境”，让免疫治疗无法有效发挥作用。

为了验证这一发现，团队在临床前动物模型中进行了实验。他们给患有头颈癌的小鼠使用抗生素，以降低其肿瘤微环境中的细菌水平，结果改善了免疫反应、肿瘤生长明显受到抑制甚至有缩小；反之，如果人为增加其中的细菌水平，小鼠的肿瘤就会对免疫治疗产生耐药性。这证明了肿瘤细菌负荷是驱动免疫治疗耐药的原因，而不仅仅是伴随现象。

此外，研究人员还在接受化疗或靶向治疗患者的肿瘤中也进行了同样的检测，结果却没有发现这样的相关性。也就是说，这种相关性可能是免疫治疗特有的。

那么，哪些患者容易有更高的肿瘤细菌负荷呢？

研究人员进一步评估后发现，口腔癌患者的肿瘤细菌负荷最高、喉癌患者次之、口咽癌患者最低；HPV阳性的患者这一指标明显更低；与从不吸烟患者相比，当前仍在吸烟的患者肿瘤细菌负荷升高。

此外，肿瘤细菌负荷在携带NOTCH1和CDKN2A突变的肿瘤中较高，而在携带NFE2L2 （NRF2）和CTNNB1突变的肿瘤中较低。

在第二项研究中，研究人员分析了一项国际3期头颈癌患者的临床试验样本，也发现了同样的规律：肿瘤细菌水平更高、肿瘤相关中性粒细胞升高的患者，在接受免疫治疗（PD-L1抑制剂阿维鲁单抗[avelumab]）联合标准放化疗时，其疗效比接受安慰剂联合单纯标准放化疗的患者更差。这再次解释了为什么部分患者无法从免疫治疗中获益。

这一新发现也为癌症的免疫治疗策略带来了启发。未来，医生或许可以通过检测患者的肿瘤细菌负荷，确定患者是否能从免疫治疗中获益；如果发现肿瘤细菌负荷过高，也可能通过使用抗生素等策略降低其水平、改善耐药问题，为原本无效的患者打开一扇新窗。

在此基础上，研究人员发起了一项新的临床试验，专门测试抗生素能否降低肿瘤细菌负荷、增强头颈部鳞状细胞癌患者对免疫治疗的反应；还有研究人员打算进一步研究细菌将如何影响癌症的发生发展（包括细菌是否会诱导肿瘤中的DNA突变）、以及为什么有的肿瘤中含有更多细菌，从而开发出新的治疗测量。

关于细菌对癌症免疫治疗的影响，科学家还有哪些发现？

关于细菌如何影响癌症免疫治疗的效果，此前也有一些发现。

比如肠道菌群，2025年初，上海交通大学医学院附属仁济医院的研究团队在《细胞-代谢》（Cell Metabolism）杂志在线发表的一项研究，就揭示了患者的肠道菌群特征如何影响对癌症免疫治疗的反应。

这项研究纳入了303名癌症患者，这些患者都接受了抗PD-1/PD-L1免疫治疗，但对治疗的反应各不相同。研究人员对他们进行了粪便微生物群和代谢物的多组学分析后发现，5种肠道微生物肠型（enterotype）与治疗反应密切相关。在肠道细菌代谢产生的各种代谢物中，苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）尤其引人注目——其含量越高，患者对免疫疗法的反应越差。研究人员进一步发现，这是因为PAGln会抑制T细胞的功能。

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对此研究人员提出，对PD-1抑制剂治疗耐药的患者，肠道菌群移植可能是一种潜在的治疗策略——在肠道内植入“更有利”的肠道菌群、重塑患者的肠道微生物群，或许就可以转变为更能从免疫治疗中获益的肠道微生物肠型，从而为这类耐药患者带来新的希望。

总之，这些研究提示我们，癌症治疗需要更全局的视角：不仅要看癌细胞本身，还要看与它共生的微生物环境。

当然，如何精准调控、避免破坏有益的共生菌群，仍是巨大的挑战。希望未来，随着人类对癌症的理解越来越深入，能找到更多提升抗癌疗效、克服耐药性的策略，开启癌症治疗的新篇章。

参考资料

[1]Tumor bacteria linked to immunotherapy resistance in head and neck cancer.Retrieved Jan 7, 2026 from https://medicalxpress.com/news/2025-12-tumor-bacteria-linked-immunotherapy-resistance.html

[2] Silver, N.L., Dai, J., Kerr, T.D. et al, (2026). Intratumoral bacteria are immunosuppressive and promote immunotherapy resistance in head and neck squamous cell carcinoma. Nat Cancer. https://doi.org/10.1038/s43018-025-01067-1

[3]Riaz, N., Alban, T.J., Haddad, R.I. et al, (2026). Tumor ecosystem and microbiome features associated with efficacy and resistance to avelumab plus chemoradiotherapy in head and neck cancer. Nat Cancer. https://doi.org/10.1038/s43018-025-01068-0

[4] Xiaoqiang Zhu et al.(2025). Interplay between gut microbial communities and metabolites modulates pan-cancer immunotherapy responses. Cell Metabolism. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.12.013

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