恒瑞FIC，硬唱也能唱

恒瑞医药又恢复了如日中天的状态。

在所有潜力领域几乎都有follow新靶点新机制布局，超30款产品临床进展位于同靶点全球前三，fast follow的能力的确碾压，但我们今天看看他所谓的FIC药物的含金量。

SHR-1701终于还是批了。

当默克M7824折戟后，TGF-β靶点成了全球药企避之不及的“烫手山芋”——靶点机制看似完美，临床转化却屡战屡败。就在行业集体“弃坑”时，恒瑞医药带着SHR-1701（瑞拉芙普-α）硬着头皮唱完了全程，意外成为全球首个获批的PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白。这究竟是靶点价值的重新验证，还是“死磕到底”的运气加持？我们用中性视角结合数据拆解这场“逆势突围”。

适应症切分：避开红海，却踩中“矮子里拔将军”的现实

恒瑞选择胃癌作为首个冲刺适应症，表面看是精准避开了M7824失败的MSI-H实体瘤、肺癌二线等赛道，实则是无奈之下的“最优解”——毕竟在2021年后，没有哪个热门癌种还愿意接纳TGF-β靶点的药物。

M7824在多项III期临床试验中未能达到主要终点，包括一线非小细胞肺癌(CheckMate-648)、宫颈癌、胆管癌等适应症均告失败。2021年默克终止了M7824的大部分临床开发项目。

我国胃癌高发且晚期患者占比高，传统化疗生存期有限、免疫单药疗效拉胯，这确实是临床需求的“真空地带”。但换个角度看，胃癌的肿瘤微环境复杂程度远超肺癌、黑色素瘤，TGF-β通路异常只是其中一个维度，恒瑞赌的是“双靶点阻断”能刚好击中这个痛点。幸运的是，化疗+双抗的组合确实产生了协同效应，III期数据中OS（总生存期）从11.2个月提升至15.8个月，看似显著的进步，更多是建立在“原有治疗方案太差”的基础上——就像在及格线以下的学生，稍微努力就能看到进步，未必是“学霸级”的突破。

更值得玩味的是，恒瑞刻意限定了“局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌”这一细分人群。这种切分方式固然降低了临床试验的失败风险，却也缩小了药物的适用范围。对比同类PD-1抑制剂联合化疗的胃癌一线数据，SHR-1701的优势并不突出：

数据可见，SHR-1701的OS仅比信迪利单抗组合高0.6个月，ORR高约5个百分点，这种微小差距很难证明TGF-β靶点的独特价值。如果放在免疫治疗响应更好的癌种，SHR-1701是否还能拿出同样亮眼的数据？答案恐怕要打个问号。毕竟，在“没有对手”的赛道里夺冠，含金量终究要打些折扣。

病人选型：精准分层背后，是“筛选获益者”的被动妥协

M7824的失败，很大程度上源于“广撒网”式的病人入组——不分PD-L1表达、不看肿瘤微环境状态，最终导致疗效信号被稀释。恒瑞吸取教训，在SHR-1701的III期研究中加入了PD-L1 CPS值、体力状态、是否有腹膜转移等分层因素，看似是“精准医疗”的体现，实则是对靶点信心不足的被动妥协。

从数据来看，PD-L1 CPS≥5的患者获益最显著（中位OS 16.8个月，HR=0.53），而CPS＜5的患者疗效提升有限。这说明SHR-1701并非对所有胃癌患者有效，只是筛选出了“本就可能从免疫治疗中获益”的人群，TGF-β靶点的额外贡献到底有多大，还需要更多亚组分析来佐证。

对比M7824在胃癌中的表现，更能凸显这种“筛选”的重要性：

更关键的是，临床中PD-L1 CPS≥5的胃癌患者占比仅约30%-40%，这种“挑病人”式的选型，虽然换来了临床试验的成功，却给真实世界的应用埋下了隐患——当药物走出严格筛选的临床试验，疗效是否还能保持？

此外，恒瑞在肺癌适应症中选择“不可切除III期NSCLC”做新辅助治疗，同样是“另辟蹊径”。这类患者传统治疗5年生存率不足30%，“降期转化”需求迫切，25%的手术转化率看似亮眼，但对比PD-1抑制剂新辅助治疗的同类数据（部分达20%-30%），仍未形成代际优势。这种“小众人群+特殊治疗场景”的组合，本质上是降低了疗效验证的门槛，很难证明药物在更广泛人群中的普适性。

药物联用：不赌单药，是理性选择还是对靶点的不自信？

M7824早期过度依赖单药治疗，最终因无法打破免疫抑制僵局而失败。恒瑞从一开始就放弃了单药冲刺，坚定走“双抗+化疗”的联用路线，这被外界称赞为“理性决策”，但背后也藏着对TGF-β靶点单药活性的不自信。

化疗药物既能直接杀伤肿瘤细胞，又能释放肿瘤抗原、轻度调节肿瘤微环境，与SHR-1701联用确实能起到“1+1＞2”的效果。但问题在于，我们无法区分OS的延长到底是化疗的贡献、PD-L1阻断的作用，还是TGF-β通路抑制的价值。从安全性数据来看，SHR-1701联合化疗的3级以上治疗相关不良反应发生率为62.6%，与安慰剂+化疗组的59.0%差异不大，且未出现TGF-β通路阻断相关的特异性不良反应（如严重皮疹、胃肠道穿孔等）。

更值得关注的是，SHR-1701虽能降低化疗相关骨髓抑制的发生率（血小板减少发生率降低8.7%，中性粒细胞减少降低10.1%），但这一优势在PD-1抑制剂联合化疗中也普遍存在。对比单靶点免疫药物，SHR-1701的“双靶点”未带来显著的疗效或安全性突破：

数据显示，SHR-1701的安全性优势微乎其微。其安全性良好，究竟是药物设计的精妙，还是TGF-β靶点的作用未被充分激活？这或许是未来需要解答的核心问题。

除了胃癌这个“主战场”，恒瑞在SHR-1701的研发中采取了多瘤种布局策略，本质上是在TGF-β靶点价值不确定性下的“保险策略”。胃癌的成功给了这一策略初步验证，但其他瘤种能否复制胃癌的成绩，还需要时间和更多数据来证明。对于一个“被行业放弃”的靶点而言，恒瑞的做法既是勇气的体现，也是对风险的理性对冲。

结语

一直说，失败乃是成功的老母，但是Biotech公司活不痛快的今天，跟错靶点咋办，恒瑞样本，或许是一个新的视角。默克没做到的事，恒瑞做到了，注册沟通和决策的韧性，值得手动点赞。

注册沟通能力，确实值得肯定——能在全球无同类产品获批、缺乏参考标准的情况下，让NMPA认可SHR-1701的临床价值，这份功底毋庸置疑。但我们不能忽略一个关键前提：SHR-1701从“fastest follower”被迫变成“FIC”，并非恒瑞主动布局，而是全球同行集体退出后的“被动上位”。目前全球仅有3款PD-L1/TGF-β双抗进入III期，且均聚焦小众适应症，对比PD-1抑制剂的研发热度，TGF-β靶点的市场认可度可见一斑。

无法收集到注册人员的具体心情，单从结果来看，还是得要服一下子注册沟通的能力，以及从fastest follower被迫变成FIC的决策韧性。但这场“硬唱成功”，更像是中国创新药“死磕精神”的一次体现——在靶点不被看好、赛道冷清的情况下，凭借对临床需求的把握、对试验设计的精细化操作，硬生生把“不可能”变成了“可能”。至于TGF-β靶点是否真的“行”，SHR-1701后续在其他适应症的表现、真实世界中的疗效数据，才是最有力的答案。

参考文献

[1] Janjigian Y, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40.

[2] Xu J, et al. Sintilimab plus chemotherapy for unresectable gastric or gastroesophageal junction cancer: the ORIENT-16 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(21):2064-2074.

[3] Peng Z, et al. SHR-1701 plus chemotherapy in advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Presented at ESMO 2024.

[4] Liu L, et al. Advances in gastric cancer clinical research in 2025. Cancer Intelligence. 2026;161281.

[5] Cancer Cell. 2024 Jun. Neoadjuvant SHR-1701 with or without chemotherapy in unresectable stage III non-small cell lung cancer: The TRAILBLAZE study.

[6] ESMO Asia 2025. SHR-1701 combined with albumin-bound paclitaxel and gemcitabine in advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: Phase Ib/II study results.

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