同是脂肪肝，为何有人走向肝癌? 范建高教授：关键看这些

*仅供医学专业人士阅读参考

忽视这两个指标，等于放任患者走向极为严峻的临床结局！

撰文 |Tang

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最普遍的慢性肝病，其疾病谱从单纯脂肪肝可进展为脂肪性肝炎、纤维化，最终导致肝硬化与肝癌。在这一进程中，晚期肝纤维化是决定患者预后的最关键因素，但如何在庞大的患者群体中精准识别出这些“少数关键”的高危个体，一直是临床核心挑战。

既往认识的局限在于，多数证据来自单中心或区域性研究，且缺乏基于肝活检金标准的大规模长期随访数据。2025年，全球NASH理事会（GNC）在《肝病学》上发表了一项全球多中心队列研究（图1）。该研究纳入41个国家17,792名经肝活检确诊的MASLD患者，旨在识别晚期纤维化的决定因素并评估非侵入性测试（NITs）的预后价值。

这项研究不再局限于诊断，而是直指临床终点——预测结局。它清晰地揭示了三个能改变临床实践的核心策略：锁定核心代谢危险因素、善用纤维化进行预测、掌握精准落地的工具。

图1 文献截图

本文特别邀请范建高教授对研究及临床意义进行专业点评，为读者深入解读该领域的核心要点与实践方向。

识别核心代谢危险因素：T2DM与肥胖的地域异质性

识别驱动疾病进展的关键代谢因素是实现有效干预的前提。上述研究证实，2型糖尿病（T2DM）是MASLD患者肝纤维化进展最显著且一致的独立危险因素。

数据显示，2型糖尿病的患病率随纤维化分期逐步升高：从无纤维化（F0）患者的28%患病率升至肝硬化（F4）患者的70%糖尿病患病率。这一明确的剂量-反应关系表明，T2DM在肝脏纤维化病理进程中扮演着核心驱动角色。

相比之下，肥胖与晚期纤维化的关联呈现显著的地域异质性。在调整混杂因素后，肥胖在欧洲和东亚/东南亚地区是明确的独立风险因素，但在北美队列中此关联不显著。这提示，不同人群的体脂分布、代谢表型及肥胖的诊断阈值可能影响其与肝纤维化的关系。因此，在临床评估时，需考虑患者地域背景，并认识到BMI作为单一指标的局限性。

鉴于T2DM的核心驱动作用，临床必须打破专科壁垒，构建“肝病-内分泌”一体化管理路径：

• 对内分泌科/全科医生：应将每一位新诊断的T2DM患者视为“潜在的肝纤维化候选人”。即使肝功能正常，也应将FIB-4指数计算纳入年度并发症筛查套餐。

• 对肝病科医生：面对中度以上纤维化（≥F2）的MASLD患者，询问并筛查其糖代谢状态应成为强制性步骤。治疗上宜选择能同时改善肝脏病理与血糖的药物（如部分GLP-1受体激动剂），实现代谢与肝脏的“双重获益”。

为何纤维化程度是预测患者未来结局的黄金指标？

在纷繁的化验单和影像报告中，什么指标最能告诉我们患者未来的命运？

研究发现，在有随访数据的8,411名患者中，平均随访时间为6.6年，6.5%死亡，10.1%发生临床事件（失代偿、HCC、肝移植或死亡）。5年总死亡率为2.1%，肝硬化患者为8.3%，NIT评分高的患者5年死亡率超过10%。

由此可见，纤维化阶段越高，患者发生死亡或肝相关临床事件（如失代偿、肝癌）的风险成倍增加。更关键的是，日常使用的无创工具，如FIB-4指数和肝脏弹性检测（LSM），能清晰区分死亡风险截然不同的群体。

研究提供了醒目的风险阈值：当患者FIB-4≥3.62或LSM≥28.6 kPa时，其5年全因死亡率超过10%，年化死亡率达2.5%。达到此标准的患者应被视作与某些恶性肿瘤风险相当的肝病“极高危”群体，需立即启动最严密的监测与管理（图2）。

图2 风险比

由此可见，我们应将NITs升级为“预后评估指标”

• 思维转变：从“诊断MASLD”升级到“为MASLD进行预后分层”。

• 工具重定位：FIB-4和LSM不应仅是肝活检的“替代品”，而应被确立为与血压、血糖类似的“动态预后评估指标”。一个持续上升的LSM值，其临床警报意义不亚于持续升高的血糖。

实施风险分层管理：FIB-4与LSM的精准临床应用

知道了“是什么”和“为什么”，关键在于“怎么做”。这项研究不仅验证了工具，还细致地分析了这些工具在不同人群中的具体应用方式。

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FIB-4：性价比最高的“初筛工具”，需警惕年龄干扰

• FIB-4因其简便、廉价，是基层和初筛的利器。本研究特别指出，FIB-4对65岁以下患者的风险区分能力更强。这是因为其计算公式中包含年龄，导致老年人基线值普遍偏高，从而削弱了其辨别力。

• 应用要点：对年轻患者，FIB-4高值（如>2.0）应高度警惕，积极转诊。对老年患者（尤其>65岁），FIB-4轻度升高时不必过度恐慌，但应结合影像学（如超声）和其他指标综合判断，或直接进行LSM检查。

2

LSM：风险定音的“精密仪器”，瘦人更应警惕

• LSM是目前无创评估纤维化的标杆。研究发现一个关键点：对于BMI正常或偏低的“瘦型”脂肪肝患者，同样的高LSM值（如≥15 kPa）所预示的疾病进展风险，可能比肥胖患者更高。

• 应用要点：切勿因患者不胖而放松警惕。相反，一个不胖但LSM明显升高的患者，可能提示其患有代谢侵袭性更强的“瘦型MASLD”，需深入探究其代谢与遗传背景。

▎构建三步落地临床路径

普遍筛查（基层/内分泌科）：对T2DM、肥胖等MASLD高危人群常规计算FIB-4。

风险分层与转诊：低危者（如FIB-4<1.3）生活方式干预；中高危者（如FIB-4>1.3）转诊至肝病专科。

专科精细管理（肝病科）：通过LSM精确分层：

• 低风险（LSM正常）：年度随访，管理代谢因素。

• 中高风险（LSM升高但未达极高阈值）：强化代谢治疗，6-12个月复查，讨论药物治疗。

• 极高风险（LSM ≥15 kPa，尤其≥20 kPa）：按肝硬化前期管理，包括每6个月肝癌筛查、评估静脉曲张等，并积极寻求强化治疗。

专家点评

这是一项全球多中心、肝活检确诊的大型MASLD队列研究，聚焦于肝组织学进展期纤维化的临床决定因素及无创纤维化标志物（NITs）的预后价值，其研究结果对MASLD患者的风险分层、预后评估和临床管理具有重要学术与实践意义，可从以下维度进行深度解读：

1.进展期肝纤维化的高患病率与核心关联因素：该研究纳入17,792例肝活检确诊的MASLD患者，结果发现35%存在进展期纤维化（F3-F4），远高于既往部分单中心队列数据，提示进展期纤维化在全球MASLD人群中具有较高的临床负担。2型糖尿病与肝纤维化分期呈显著剂量-反应关系：从肝纤维化F0期的28%升至F4期的70%（趋势p<0.0001），且糖尿病与患者年龄、肥胖共同构成进展期纤维化的独立预测因子，证实代谢紊乱（尤其是糖代谢异常糖尿病）是MASLD向进展期肝病演进的核心驱动因素。值得注意的是，肥胖与进展期纤维化的关联在存在地域异质性，这一结果可能与全球不同地区的种族遗传背景、饮食结构、肥胖分型（如中心性肥胖与全身性肥胖）以及共病谱差异相关，为后续开展地域特异性MASLD管理策略提供了依据。

2.肝纤维化严重程度的预后决定性作用：17,792例MASLD患者中位6.6年随访期间，6.5%患者死亡、10.1%发生临床不良事件，且年龄、男性、糖尿病、肥胖是死亡和临床事件的独立预测因子，进一步强化了“代谢-性别-年龄”联合风险模型的价值。无论是组织学纤维化分期，还是无创纤维化标志物（NITs），均与死亡及肝脏相关不良结局呈显著正相关（aHR>1.0，p<0.001）；其中肝硬化（F4）患者5年死亡率达8.3%，高风险NIT评分患者死亡率超10%，明确了纤维化程度是MASLD患者远期预后的核心分层指标。

3.NITs的临床转化价值：研究证实NITs可有效替代组织学活检实现MASLD患者的预后分层，解决了肝穿刺活检的有创性、依从性差及难以动态监测的局限性，为大规模人群的MASLD风险筛查和长期随访提供了可行工具。

专家简介

范建高 博士

上海交通大学医学院附属新华医院

消化内科主任、二级教授、 博士生导师

• 中国医药生物技术协会慢病管理分会主任委员

• 海峡两岸医药卫生交流协会常务理事/肝病分会副主任委员

• 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组名誉组长

• 研究方向：代谢相关脂肪性肝病和肝豆状核变性的基础与临床研究

• 研究成果：第1和/或通信作者在包括《Nat Rev Gastroenterol Hepatol》、《Gastroenterology》、《 Hepatology》、《 J Hepatol》等在内的SCI期刊发表论文190余篇，H指数78，总被引3万余次 。

• 获得奖项或荣誉：第一完成人获省部级科技成果奖5项，药明康德生命化学研究奖和中国宝钢教育奖，科技创新2030四大慢病重大专项脂肪肝项目首席。

参考文献：

[1].Younossi ZM, de Avila L, Petta S, et al. Predictors of fibrosis, clinical events and mortality in MASLD: Data from the Global-MASLD study. Hepatology. Published online November 13, 2025.

本文来源：医学界脂肪肝病频道

责任编辑：叶子

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