厦门大学霍浩华教授课题组Nat. Chem.：大位阻光催化剂破解胺C(sp3)-H键不对称偶联难题

导读

厦门大学化学化工学院霍浩华教授课题组在金属-光催化研究领域取得新进展，相关研究成果以“Direct enantioselective C(sp3)-H coupling of N-alkyl anilines via metallaphotoredox catalysis”为题，发表于《自然化学》(Nat. Chem.2026, doi: 10.1038/s41557-025-02018-0)。

胺类结构，尤其是N-烷基苯胺，是药物、农药及天然产物中不可或缺的核心骨架。在药物研发中，直接在其三维骨架上进行a-C(sp3)-H键的官能团化并精确控制立体化学，是提升分子结构多样性与药物活性的关键策略。然而，如何在游离N-H键存在的前提下，直接、高选择性地实现a-C(sp3)-H键不对称官能团化，是合成化学中一个长期存在的挑战。当前胺类化合物的a-C(sp3)-H不对称官能团化方法依然鲜有报道，主要局限于具有较高氧化电位的（硫代）酰胺或特定的环状三级胺。然而，对于氧化电位较低、但合成价值极高的N-烷基苯胺，开发通用的不对称C(sp3)-H官能团化方法仍是一个显著的研究空白。

这一过程的主要难点在于：一是化学选择性，具有较强路易斯碱性胺的强配位能力易使传统过渡金属催化剂失活；二是区域与立体选择性，分子中通常存在多个性质相似的C-H键和游离N-H键，难以精准区分和转化。因此，发展一种无需保护基团、能直接实现N-烷基苯胺高对映选择性a-C–H官能团化的通用方法，对于高效构建手性胺类药物分子具有重要意义。

针对这一挑战，霍浩华教授课题组创新性地为简单二芳基酮光催化剂引入位阻基团，将其重塑为基于单电子/质子转移（SET/PT）活化模式的新光催化剂，巧妙地攻克了N-烷基苯胺单电子活化的逆向电子转移（BET）难题。通过结合手性镍催化剂，成功发展了一种高效的氨基a-C(sp3)-H键不对称芳基化和杂芳基化新方法，首次实现了链状和环状N-烷基苯胺的C(sp3)-H不对称自由基偶联。该不对称金属-光催化新体系，不依赖于额外导向基团进行立体诱导，能够兼容电性丰富多变的（杂）芳基卤化物和烯基卤代物，包括极具挑战性的富电子芳基卤代物。它展示出极好的官能团兼容性，可以大幅简化一系列复杂药物分子的不对称合成，同时实现化学、位点和对映选择性的高效控制。

霍浩华教授课题组长期专注于金属-光催化的C(sp3)-H键不对称自由基偶联，他们前期通过创新性地建立了“金属-卤原子接力不对称光催化”新策略（JACS,2020, 142, 19058; JACS,2022, 144, 8797;ACIE,2023, 62, e202305889; ACIE,2025, 64, e202513309; ACIE,2025, 64, e202518424; Nat. Commun.2021, 12, 3536; Nat. Commun.2023, 14, 125；ACS Catal.2021, 11, 13567），揭示“双自由基不对称偶联”新机制（Nat. Catal.2024, 7, 889; JACS,2024, 146, 19909; JACS,2025, 147, 10999），发展了系列不对称自由基偶联新方法。然而，这些方法都属于基于氢原子转移（HAT）活化模式的C(sp3)-H不对称自由基偶联体系。针对具有低氧化电位，更适合SET/PT活化模式的路易斯碱性化合物，此前一直是未解决的难题。面对这一难题，团队独辟蹊径，将目光聚焦于催化历程的源头¾光诱导的电子转移过程，发展了此新光催化剂，并首次应用于不对称催化。这为手性a-芳基胺这一重要药效骨架的合成提供了模块化、步骤经济性高的全新平台，也为更多惰性C-H键的精准转化提供了创新的设计思路，在药物发现、材料科学等领域具有潜在的应用前景。

该研究工作在霍浩华教授指导下完成，已毕业博士生祖维赛完成了主要研究工作，为论文的第一作者，霍浩华实验室的研究生武浩冉、霍靖文、黄永亮、许震和徐裕敏参与了部分研究工作。学院徐海超教授参与了相关结果的讨论，为研究工作提供了建设性意见；学院汪骋教授、杨晔教授和张灿坤工程师对瞬态光谱的测试提供了帮助；学院叶剑良副教授为二维核磁的测试和解析提供了帮助。研究工作得到了“催化科学”国家重点研发项目（2021YFA1502500；2023YFA1507202）、国家自然科学基金委面上项目（22071203；22471228）和厦门大学校长基金（20720240125）的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41557-025-02018-0

来源：厦门大学