复旦大学重磅研究：30岁后疲惫感的根源与三大解决方案

大部分人对衰老的感知，是从“力不从心”开始的。

30岁以前，通宵一晚，第二天补个觉就能满血复活；过了35岁，一场大病或者一次高强度的加班，似乎就能抽走你身体里的一半精气神，那种疲惫感不是“累”，而是“沉”——就是打不起精神，提不起劲。

我们习惯把这归结为“岁数大了”。但如果我们将视角从宏观的身体，下潜到微观的细胞层面，你会看到一副不一样的景象：原本精密运转的细胞工厂，此刻正因为堆积如山的“废料”而濒临瘫痪。

就在2026年，代表全球细胞生物学顶尖水平的期刊《Cell Research》上，刊登了一篇由洛桑联邦理工学院（EPFL）与复旦大学联合发表的重磅综述《Mitophagy in the pathogenesis and management of disease》。这项研究不仅汇总了过去几十年的研究精华，更是精准的向我们揭示了衰老和疾病的底层逻辑：

人类大部分的退行性改变——帕金森的颤抖、阿尔茨海默的遗忘，心脏的衰竭、代谢的崩坏，本质上都是因为细胞失去了“清理垃圾”的能力。

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细胞内的“异种”与危机

要理解为什么细胞里会有垃圾，我们必须先接受一个有点“科幻”的设定：你身体里的能量工厂——线粒体，其实是十几亿年前入侵真核细胞的细菌。

这篇综述在开篇就点明了线粒体的特殊身份：它们起源于α-变形菌，虽然在漫长的进化中与人体达成了共生，但它们依然保留着作为“细菌”的痕迹——拥有自己独立的DNA（mtDNA）。

在一个年轻健康的细胞里，线粒体是高效的发电站，通过氧化磷酸化源源不断地生产ATP（能量）。但这个过程有一个致命的副产品：活性氧（ROS）。

这就好比一座核电站，虽然发电量巨大，但由于时刻进行着剧烈的能量反应，其内部零件极易损耗。一旦线粒体受损，灾难就开始了：

细胞没劲儿了，宏观表现就是你累了、器官衰竭了；受损的线粒体会释放大量的ROS，氧化你的DNA和蛋白质。

最要命的是，当受损线粒体破裂，它们内部的 mtDNA 会泄漏到细胞质中。你的免疫系统极其敏感，它会识别出这些 mtDNA 上古老的“细菌特征”（如未甲基化的CpG基序），误以为细胞被细菌感染了，从而启动 cGAS-STING 通路，引发剧烈的炎症反应 。

这就是“炎性衰老”（Inflammaging）的真相。

为了阻止这一危机，进化之手赋予了我们一套精密到令人发指的“垃圾回收系统”——线粒体自噬（Mitophagy）。

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细胞内的“清洁工”

这篇综述最硬核的部分，是还原了线粒体自噬的微观过程。

在众多的清除路径中，最经典、最著名的当属 PINK1-Parkin 通路。这简直就是一套自动化的工业废品处理流水线 。

PINK1 是一种激酶，在健康的线粒体上，PINK1 刚一露头，就会被线粒体内部的酶（MPP和PARL）迅速切碎降解，所以在正常细胞里你几乎看不到它。

但一旦某个线粒体受损，膜电位下降（没电了），PINK1 就无法进入线粒体内部被降解，而是卡在了外膜上。

这是一个极其精妙的物理信号PINK1 开始在外膜堆积，就像在破损的机器上插上了无数面红旗，告诉细胞：“这个机组坏了，别修了，报废吧”。

PINK1-Parkin 介导的线粒体自噬

堆积的 PINK1 会招募并激活另一个蛋白——Parkin（E3泛素连接酶）。Parkin频繁的地给受损线粒体表面的蛋白质贴上“泛素”标签 。

这还不够，PINK1 和 Parkin 还会形成一个“正反馈循环”，不断放大信号，直到整个线粒体被裹得像个粽子一样，确凿无疑地被标记为“垃圾”。

被贴满标签的线粒体，会吸引来一种特殊的受体蛋白（如OPTN, NDP52），它们就像垃圾车的挂钩，一边钩住线粒体，一边连接细胞内的溶酶体包裹膜（自噬体）。

最终，线粒体被自噬体吞下，送入溶酶体的强酸熔炉中，分解成氨基酸和脂质，由于废物利用，实现了“轮回” 。

这就是年轻的秘密。在你年轻时，这套系统运转如飞，任何一个坏掉的线粒体在几分钟内就会被清除。但随着衰老，PINK1 失灵了，Parkin 迟到了，溶酶体老化了。

于是，僵尸线粒体开始堆积。

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崩坏的代价

综述中用了整整一半的篇幅，列举了当这套“清洁系统”罢工后，人体会遭遇什么。

1. 被垃圾淹没的神经元

为什么帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）如此可怕？

研究明确指出，PINK1 和 Parkin 的基因突变是早发性帕金森病的直接原因。当多巴胺神经元里的线粒体坏了却没被清理，能量供应中断，产生的毒素直接导致神经元死亡。

在阿尔茨海默病中，受损线粒体无法清除，会加剧β-淀粉样蛋白（Aβ）的毒性，而堆积的 Tau 蛋白又反过来阻碍线粒体自噬，形成了一个完美的“死亡螺旋”。

你以为是你忘了事情，其实是大脑神经元被垃圾憋死了。

2. 糖尿病的隐形推手

你以为 2 型糖尿病只是胰岛素的问题？其实问题出现在线粒体自噬受损上。

胰岛β细胞是对能量需求极高的细胞。当线粒体垃圾堆积，β细胞无法正确感知血糖信号，甚至自身凋亡。这就解释了为什么很多代谢病患者，不管怎么控制饮食，身体依然是一团糟——因为细胞内部的引擎已经坏了。

3. 敌我不分的内战

当自噬失效，泄漏的 mtDNA 会持续刺激 cGAS-STING 通路。人体会长期处于一种“低烈度发炎”的状态。这种慢性炎症会攻击你的关节（类风湿）、肠道（克罗恩病），甚至让你在面对病毒（如流感、COVID-19）时，爆发过度的细胞因子风暴，杀敌八百自损一千 。

当线粒体自噬失灵时，身体各部位会发生的灾难

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如何重启“清洁系统”？

这篇综述最有价值的地方，在于它没有止步于机理，而是给出了实操性的“干预清单”。

方案 A：乌罗素 A (Urolithin A) —— 经得起考验的“清道夫”

在众多待选分子中，乌罗素 A (UA)是目前证据最确凿、临床数据最扎实的线粒体自噬诱导剂。它可以直接稳定 PINK1，促进它在受损线粒体上的积累，相当于给清洁工发了“加急令” 。

UA 是肠道菌群代谢石榴中的鞣花单宁（Ellagitannins）产生的。但尴尬的是，全球只有约 40% 的人肠道里有这种特定的细菌。

也就是说，对于剩下60% 的人，你吃再多石榴，也产不出乌罗素 A。

既然靠肚子不靠谱，那就直接补。综述列举了多项人体临床试验：

证实中年人补充 4 个月，腿部肌肉力量显著增强，炎症指标下降；老年人补充后，肌肉耐力提升，线粒体健康标志物回升。

甚至能通过让 T 细胞里的线粒体“更新换代”，来逆转免疫衰老，增强抗肿瘤能力。这是目前人类对抗线粒体衰老最接近“特效药”的天然成分。

方案 B：亚精胺 (Spermidine) ——“自噬开关”

另一种被综述点名表扬的是亚精胺。这是一种天然存在的多胺，富含于小麦胚芽、大豆和陈年奶酪中 。

它不仅能启动线粒体自噬（通过 ATM 激酶通路），还能全面激活细胞的自噬作用。

该综述特别提到，亚精胺能穿过血脑屏障。临床数据显示，摄入较多亚精胺的人群，大脑皮层厚度和海马体体积更大，认知功能更好 。

它是为数不多在小鼠、果蝇、线虫中都能稳定延长寿命的物质。

方案 C：前沿药物与生活方式

除了上述两种补充剂，综述还提到了一些药物研发方向：

PINK1激活剂（如 MTK458）：直接像打开开关一样激活 PINK1，目前正在进行一期临床试验，专门针对帕金森病 。

USP30抑制剂：USP30 是一个去泛素化酶，抑制它，就能让细胞清洁得更彻底。

靶向 PINK1-Parkin 通路的药物开发

当然，还有运动和禁食。这两种压力状态都会消耗 ATP，从而激活 AMPK 通路，强制细胞启动线粒体自噬来回收能量 。

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结语

读完这篇长达几十页的综述，小编最大的感受是：物理学告诉我们，宇宙的终极法则是熵增——万物终将从有序走向无序，从复杂走向崩坏。

线粒体自噬，就是我们对抗熵增最底层的武器。关注你的线粒体。无论是通过摄入乌罗素A、亚精胺，还是坚持运动、保持空腹，都是在帮身体里的亿万个细胞，擦亮蒙尘的引擎。只要引擎还在轰鸣，你就依然年轻。

撰文｜林夏. 编辑｜思勤