肝脏脂肪减少76.7%！两款减重RNAi疗法公布早期研究数据

1月6日，箭头制药（Arrowhead Pharmaceuticals）公布了ARO-INHBE和ARO-ALK7两款RNAi疗法的I/IIa期研究中期结果。结果显示，肥胖成人受试者的内脏脂肪等多个关键指标均显著降低。

ARO-INHBE是一款靶向抑制素亚基βE（INHBE）的RNAi疗法，旨在通过抑制肝脏细胞的INHBE编码基因的表达，从而减少其翻译产物激活素E（Actvin E）的表达，以此来改善脂肪分布和降低代谢疾病风险。ARO-ALK7则是一款靶向激活素受体样激酶7（ALK7）的RNAi疗法，旨在通过抑制脂肪细胞的ACVR1C编码基因的表达，从而减少ALK7的表达，进而减少激活素E与ALK7的结合，以此来改善脂肪分布和降低肥胖相关代谢合并症风险。

I/IIa期AROINHBE-1001研究结果显示，在肥胖受试者中，单剂不同剂量ARO-INHBE可以实现剂量依赖性降低激活素E水平，其中400mg剂量组的平均降幅为-85%，最高降幅可达到-94%；接受单剂ARO-INHBE治疗后，受试者的内脏脂肪和肝脏脂肪在16周内分别降低了-9.9%和-38.6%、总肌肉质量增加了3.6%；接受两剂ARO-INHBE治疗后，受试者的内脏脂肪在24周内较安慰剂组降低了-15.6%。

此外，在伴2型糖尿病的肥胖受试者中，ARO-INHBE（400mg，两剂）联合替尔泊肽组在16周内的体重降幅为-9.4%，而安慰剂联合替尔泊肽组降幅为-4.8%；ARO-INHBE联合替尔泊肽组的内脏脂肪、总脂肪和肝脏脂肪在12周内分别减少了-23.2%、-15.4%和-76.7%，而安慰剂联合替尔泊肽组分别减少了-7.4%、-5.3%和-20%。

安全性方面，ARO-INHBE单药或者联用替尔泊肽在伴或不伴2型糖尿病的肥胖受试者中均具有良好的耐受性。大多数治疗期间不良事件（TEAE）的严重程度较轻。没有受试者因TEAE导致停药。注射部位反应通常温和是自限性的。1例受试者发生与治疗无关的肢体脓肿严重不良事件（SAE）。此外，ARO-INHBE联用替尔泊肽组和替尔泊肽单药组的胃肠道（GI）不良事件发生率相似。目前未观察到临床显著的不良实验室参数趋势，包括肝酶、血糖或脂质指标。

I/IIa期AROALK7-1001研究结果显示，在肥胖受试者中，ARO-ALK7（200mg）在8周内可以使ALK7 mRNA降低88%，最大降幅为-94%。此外，单剂ARO-ALK7可使受试者的内脏脂肪在8周内较安慰剂组减少14.1%。

截至目前，ARO-ALK7单药在肥胖受试者中总体耐受良好。未发现临床显著的不良实验室参数趋势，包括肝酶和血糖。大多数TEAE的严重程度较轻。没有受试者因TEAE导致停药。未见报告SAE。

今天公布的临床结果首次证明，激活素E/ALK7通路——一种经过基因验证、调节脂肪储存的通路——有可能被用于治疗性地改善脂肪分布和减轻体重，并且在伴2型糖尿病的肥胖患者中可能比单独使用替尔泊肽更有效。

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