Nat Chem Biol | 陈浩宏/彭华栋等利用可编程的细胞-细胞黏附用于提升合成酵母群落的生物制造效率

工程化微生物群落正在成为合成生物学的重要研究前沿。相较于传统“单菌株承载完整代谢通路”的工程策略，多细胞体系能够通过代谢分工（division of labor）、代谢互馈（交叉喂养cross-feeding）和空间组织（spatial organization），显著降低代谢负担并提升系统稳健性。然而，目前多数合成微生物群落仍依赖随机混合培养，缺乏对细胞–细胞空间关系的工程化调控制，成为限制其性能与可预测性的关键瓶颈。

为解决这一科学问题，2026年1月5日，来自帝国理工Rodrigo Ledesma-Amaro、华南理工大学陈浩宏与昆士兰大学彭华栋团队在前期工作（Nat. Chem. Biol. 2023；Nat. Commun. 2024；Nat. Microbiol. 2024）的基础上，在Nature Chemical Biology上发表了文章Programmable cell–cell adhesion in synthetic yeast communities for improved bioproduction，提出了基于可编程细胞–细胞黏附的群落工程新策略。该研究系统性揭示了空间结构的精准调控与代谢功能之间的深度耦合机制，从而显著提升了复杂代谢过程的生物制造效率。

工程化底盘：构建“零背景黏附”的酵母系统

该研究以酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）为底盘，首先通过敲除7个主要的细胞黏附和絮凝的相关基因，构建了一株低自发聚集、低背景絮凝的工程菌株（007Δ）。该底盘显著降低了天然细胞黏附行为对实验结果的干扰，为后续人工设计的黏附模块提供了高度可控的测试平台。这一底盘设计为定量评估不同黏附模块的强度与特异性、解耦天然细胞行为与工程化表型和实现黏附参数的模块化组合提供了必要前提。

可编程细胞–细胞黏附模块的构建与表征

在上述底盘基础上，该研究开发并系统表征了多种可编程细胞黏附策略，包括：1）非特异性黏附模块，2）成对识别的特异性黏附模块，3）可正交组合的多黏附体系。这些模块使不同功能的酵母细胞能够按照预设规则形成稳定聚集体，从而在群落层面实现可设计的空间拓扑结构。通过显微成像、群落生长动力学分析和定量表型测定，研究人员验证了黏附强度、特异性与群落行为之间的定量关系。

图：多种可编程细胞黏附策略，包括：1）非特异性黏附模块，2）成对识别的特异性黏附模块，3）可正交组合的多黏附体系。

空间组织促进代谢互馈与群落稳定性

该研究进一步将细胞黏附模块引入代谢劳动分工的合成酵母群落中，系统评估空间邻近性对代谢互馈效率的影响。结果显示，1）黏附增强了代谢中间体在菌株间的局部有效浓度， 2）降低了扩散损失，提高了互馈效率，3）显著改善了群落的生长同步性与稳定性。实验数据共同表明，空间组织本身已成为可工程化的群落参数，可与代谢通路设计协同优化。

生物制造验证：白藜芦醇合成的多细胞优化路径

与前期工作Peng et al. Nature Microbiology 2024类似，作为应用示范，该研究将白藜芦醇生物合成通路拆分至不同功能酵母细胞中，并通过可编程黏附模块将其组织为高效协作的合成群落。与无黏附或随机混合体系相比，该策略在以下方面表现出明显优势：1）白藜芦醇产量显著提升，2）群落组成更加稳定，3）系统对初始接种比例变化更具鲁棒性。该结果表明，细胞黏附工程可作为代谢工程的“第二维度”设计参数，与基因通路优化形成互补。

方法学意义与可扩展性

该研究提出了一种“黏附–空间–代谢”耦合的多细胞工程范式，为构建高性能合成微生物群落提供了可复用的设计框架。其方法学优势在于：1）模块化、可组合、可扩展， 2）适用于多种代谢路径与产物类型，3）兼容现有代谢工程与发酵工程策略。该策略可为食品、天然产物、生物基化学品等领域的下一代生物制造系统提供借鉴。

彭华栋博士，研究组长和高级研究员（Senior Research Fellow），现就职于澳大利亚昆士兰大学。2018 年博士毕业于澳大利亚蒙纳士大学，随后至 2023 年，先后在英国帝国理工学院合成生物学中心与丹麦科技大学诺和诺德生物可持续中心完成博后训练，研究方向包括生物制造、合成生物学、代谢工程、合成微生物菌落、绿色化工等。彭博士目前正组建一支 16 人的研究团队，包括4名博后、6 名博士生、4 名硕士生及 2 名访学学者（其中部分成员将于今年入职）。研究组常年招收有学术志向、勤奋好学的本科、硕士、博士和访问学者，欢迎感兴趣的同学联系。

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https://www.nature.com/articles/s41589-025-02081-1

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