Nat Cell Biol｜汪秀星/张茜/钱旭/张军霞等揭示阻断肿瘤微环境乳酸转运增强胶质母细胞瘤的抗肿瘤免疫

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最具侵袭性的原发恶性肿瘤，其高恶性程度由复杂的肿瘤微环境驱动。胶质瘤干细胞（GSCs）作为肿瘤微环境的核心“引擎”，兼具自我更新、 成瘤驱动、 免疫逃逸及干细胞特性，并呈现独特的代谢重编程—高度依赖有氧糖酵解（Warburg效应）产出大量乳酸。传统观点认为，肿瘤来源的乳酸主要通过酸化微环境或抑制抗肿瘤免疫细胞发挥免疫抑制功能。然而，近年发现的全新蛋白质翻译后修饰—乳酸化，可将乳酰基共价连接至组蛋白或非组蛋白，直接调控基因表达与蛋白功能，为乳酸赋予“信号分子”新身份。既往研究多聚焦于肿瘤自身糖酵解产生的乳酸，但肿瘤微环境中非肿瘤组分的代谢特征如何？ 非肿瘤细胞来源的乳酸 能否通过乳酸化修饰调控GSCs干性、代谢或免疫逃逸？这一调控机制仍是未知领域。

2025年1月6日， 南京医科大学基础医学院汪秀星教授、北卡罗来纳大学教堂山分校Jeremy N. Rich教授、南京医科大学基础医学院张茜副教授、南京医科大学公共卫生学院钱旭教授、南京医科大学第一附属医院神经外科张军霞教授 在 Nature Cell Biology 发表题为Inhibiting macrophage-derived lactate transport restores cGAS-STING signaling and enhances anti-tumour immunity in glioblastoma的研究论文 ，该研究揭示了肿瘤微环境中的乳酸在GSCs与巨噬细胞间的穿梭转运新机制，揭示乳酸化修饰促进GSCs自我更新并重塑免疫抑制微环境的关键作用；靶向干预乳酸转运及乳酸化修饰蛋白，为临床抗肿瘤免疫治疗提供了极具转化潜力的新思路。

在该研究中， 研究 者 通过 对 GBM患者的单细胞转录组 分析发现，糖酵解信号在 巨噬细胞 中 异常 富集，并且，乳酸外排蛋白MCT4在 巨噬细胞 中高表达，乳酸摄取蛋白MCT1在 干细胞样的 肿瘤细胞中高 度 表达。GBM 患者 样本免疫荧光 提示 ，MCT1与肿瘤干细胞 共定位 ，MCT4与 巨噬细胞 细胞 共定位 。 通过体外GSCs与巨噬细胞上清培养体系、体内髓系细胞条件性敲除小鼠模型（ Slc16a3 fl/f l Lyz2 Cre ）证明，巨噬细胞 通过MCT4分泌乳酸促进GSCs干性功能，GSCs通过MCT1摄取 巨噬细胞 来源乳酸促进GSCs增殖更新 。 GSCs能够摄取微环境乳酸，通过MCT1 - MCT4在GSCs与 巨噬细胞 间进行乳酸穿梭转运。 进一步地，研究者利用乳酸化修饰质谱结合差异位点分析，发现 GSCs中乳酸化在DNA损伤修复非同源末端连接通路（NHEJ）的KU70赖氨酸317（K317）乳酸化位点高度富集 。研究者 利用 慢病毒载体系统构建KU70的K317位点野生型和突变型质粒 以及 制备 KU70的K317位点乳酸化抗体 进一步证明KU70的K317位点乳酸化修饰促进GSCs自我更新与干性维持 。更为重要的是，阻断GSCs的乳酸摄取或抑制乳酸化修饰，dsDNA大量漏入胞质，cGAS-STING信号迅速磷酸化激活，I型干扰素大量分泌，肿瘤微环境内CD8+ T细胞明显增多。基于上述发现，靶向乳酸转运蛋白MCT1-MCT4双重抑制剂昔洛舍平或针对KU70乳酸化位点设计的穿膜肽，联合PD-1抑制剂能够有效地促进CD8+ T细胞的浸润，增强了抗肿瘤效应，为临床转化提供理论依据。

综上所述，该研究揭示了MCT1-MCT4介导的乳酸在巨噬细胞与GSCs细胞间的穿梭转运信号机制，GSCs通过摄取微环境中乳酸促进乳酸化修饰NHEJ修复途径促进GSCs增殖与更新，初步验证了靶向KU70乳酸化位点的穿膜肽在GBM治疗策略中的可行性。该研究将肿瘤代谢、表观修饰和免疫逃逸三线合一，为把“冷肿瘤”转为“热肿瘤”提供了可直接转化的新靶点，也为较难攻克的脑肿瘤GBM带来新的治疗突破口。

南京医科大学基础医学院汪秀星教授、北卡罗来纳大学教堂山分校Jeremy N. Rich教授、南京医科大学基础医学院张茜副教授、南京医科大学公共卫生学院钱旭教授、南京医科大学第一附属医院神经外科张军霞教授为本论文共同通讯作者。南京医科大学博士毕业生/北卡罗来纳大学教堂山分校博士后李大奇、南京医科大学研究生崔高源、爱荷华大学Kailin Yang博士、南京医科大学第一附属医院神经外科陆晨飞博士、南京医科大学研究生江雨韩、南京医科大学分析中心张乐为本文的共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-025-01839-y

招聘：南京医科大学汪秀星课题组长期致力于胶质瘤干细胞自我更新机制及干预策略研究，并发现针对不同胶质瘤微环境的治疗新靶标。成果以通讯作者在Cancer Cell （ 2025 ） 、Science Translational Medicine （ 2024a，2024b ） 、Developmental Cell （ 2025 ） 、Nature Communications （ 2025 ） 、Cancer Discovery （ 2021 ） 上发表论文。获国家自然科学基金青年科学基金A类项目、国家级海外高层次青年人才等项目支持。 因 团队发展需要，现诚聘生命科学和医学领域博士后，要求应聘者年龄在35周岁以下，有在肿瘤微环境、大数据分析等领域研究经验者优先。薪酬及福利待遇按南京医科大学有关规定执行，支持申报国家和地方各类资助项目。

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