神经环路应用（42）丨压力性抑郁背后的特定神经通路总结

重度抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）又称抑郁症，是一种高发的精神疾病，在全球范围内造成严重的疾病负担。在过去二十年中，学界在理解其发病机制及开发新型治疗方法方面取得了显著进展。在抑郁症复杂的病因中，慢性应激是一个主要的风险因素。近年来，探索慢性应激调控背后的脑环路机制已成为研究热点。越来越多的临床前和临床研究表明，脑环路的异常与抑郁症患者应对压力能力的受损密切相关。然而，慢性应激处理及抑郁症发生所涉及的神经环路机制仍是亟待破解的重大难题。

在慢性应激相关的MDD动物模型中，利用环路和细胞类型特异性方法解析抑郁样行为的研究：

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基于慢性应激的MDD动物模型

基于慢性应激的重度抑郁障碍动物模型为探索该疾病的神经环路机制提供了重要工具。目前常用的模型主要包括慢性社交挫败应激、慢性不可预知温和应激和慢性束缚应激。

慢性社交挫败应激通过将实验动物反复暴露于攻击性同类的环境中，诱导出社交回避、快感缺失、活动减少、认知损害及睡眠紊乱等典型抑郁样行为，该模型还可用于区分个体对应激的易感性与韧性。然而，其局限在于社交回避可能是一种适应性防御反应，且身体攻击可能导致外伤，影响动物健康，同时诱发的恐惧反应可能涉及不同于抑郁的神经机制，因此结果解读需谨慎。

慢性不可预知温和应激通过在数周内施加多种不可预测的轻度应激源，如食物或饮水剥夺、昼夜节律扰乱、笼具倾斜、冷水游泳等，模拟人类长期面对不可控生活事件所引发的内在抑郁状态，可有效诱发糖水偏好下降、体重减轻及内分泌改变，被广泛视为啮齿类“行为性抑郁”的可靠模型，但其建立过程耗时费力且较少直接促成新型抗抑郁药物的研发。

慢性束缚应激则操作简便、成本较低，通过每日数小时的物理限制持续两周以上，即可稳定诱发强迫游泳不动时间延长和糖水偏好降低等行为；神经影像研究显示，该模型可导致突显网络与内感受网络功能连接减弱、扣带回皮层连接增强并伴随海马体积缩小，这些变化与重度抑郁障碍患者的脑结构和功能异常高度相似，因而日益成为解析抑郁症神经环路机制的重要手段。

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啮齿类动物中与慢性应激诱导抑郁样行为相关的皮层相关神经环路

• 内侧前额叶皮层（mPFC）

是处理慢性应激反应及介导抑郁症关键症状的关键区域。啮齿类动物的mPFC包括多个区域，如前扣带回皮层（ACC）、边缘前皮层（PrL）和边缘下皮层（IL），它们各自与下游脑区有着不同的功能连接。值得注意的是，mPFC对于新型快速起效抗抑郁药物的治疗反应至关重要，而对mPFC神经元活动的操作能产生显著的抗抑郁效果。先前的研究表明，前额叶皮层至杏仁核（PFC→amygdala）环路的动力学与个体对应激性社交挫败（CSDS）易感性的差异相关。近期研究发现，慢性束缚应激（CRS）特异性地改变了从背内侧前额叶皮层（dmPFC）到基底外侧杏仁核（BLA）神经元的兴奋-抑制平衡，而通过光遗传学刺激dmPFC投射到BLA的传入纤维可以减轻CRS引起的焦虑样行为。类似地，在慢性不可预知温和应激（CUMS）模型中激活IL-posterior BLA环路促进了对应激的韧性。然而，慢性束缚应激被报道会导致随机选择的IL神经元以及内嗅皮层（EC）投射神经元但非BLA投射神经元的树突收缩。这种不一致性反映了不同慢性应激相关抑郁模型之间的差异。

• 前额叶联合皮层（FrA）

与高级脑功能密切相关，已有研究表明，FrA中的树突棘动态变化和蛋白质合成参与了关联恐惧的形成。结构上，FrA直接接受来自mPFC和杏仁核的输入，在应激反应及MDD、PTSD和焦虑症的发病机制中发挥重要作用。因此，合理推测FrA也参与到慢性应激相关的精神性疾病中。实际上，结合体内双光子成像技术和CSDS模型，Shu等人发现CSDS诱导了FrA V层锥体神经元的树突棘重塑，这些神经元接收来自mPFC和BLA的投射，且FrA中树突棘动态的变化与受挫败小鼠糖水偏好的降低有关。这些发现提示了FrA在慢性应激诱导的抑郁中扮演重要角色。

• 内嗅皮层（EC）

作为皮质-海马回路中的关键节点，在抑郁症的调节中发挥着重要作用。MRI分析揭示了MDD患者中EC体积减少及功能性连接下降的现象。在CSDS小鼠中，慢性化学遗传学激活EC至齿状回（DG）的环路增加了社交互动测试中的互动时间。EC深层对于高级脑功能至关重要并向视觉皮层发送投射。最近的研究表明，从EC Va层神经元到次级视觉皮层中部（EC→V2M）的投射双向调节了小鼠的抑郁样行为。

除了上述提到的皮层区域，初级运动皮层（M1）也被认为在调节慢性应激中发挥作用。在CSDS模型中，易感小鼠显示出M1中间神经元数量减少以及细胞大小和免疫反应性的改变，这表明M1在介导应激脆弱性方面的作用。未来需要进一步研究以确定M1层依赖的传入和传出是否参与了慢性应激诱导的抑郁。

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基底前脑与慢性应激诱导的抑郁

• 伏隔核（NAc）

作为奖赏系统核心，NAc分为壳部与核部，接收来自腹侧被盖区、杏仁核、皮层和海马等区域的输入，并投射至皮层、苍白球和外侧缰核。其功能异常可引发抑郁样行为，深部脑刺激也证实其在难治性抑郁中的治疗价值。慢性束缚应激通过激活NAc外侧壳部→腹侧苍白球的PACAP能通路诱发抑郁，抑制该通路可缓解行为异常，提示奖赏环路参与应激调控，但不同亚区的具体作用仍需明确。

• 终纹床核（BNST）

BNST整合皮层与皮层下信号，在情绪和应激反应中起枢纽作用。损伤或受体缺失可导致抑郁样行为。它向前投射至前额叶和NAc，向间脑投射至下丘脑，并支配中脑与脑干。慢性温和应激增强其投射至腹侧被盖区神经元的抑制性输入，该现象亦见于慢性疼痛模型，提示抑郁与疼痛可能共享部分环路机制。

• 外侧隔核（LS）

LS整合前额叶、海马和杏仁核输入，调控下丘脑和导水管周围灰质，参与情绪与动机调节。激活其GABA能神经元增加应激易感性。慢性束缚应激上调LS中腺苷A2A受体，表达该受体的神经元通过投射至外侧缰核和背内侧下丘脑调控抑郁症状；光遗传操控这些通路可双向调节绝望与快感缺失，表明LS→LHb/DMH环路在应激应对中至关重要。

• 内侧隔核（MS）
  

MS与海马构成隔-海马轴，其节律紊乱与抑郁相关，抗抑郁治疗可恢复其功能。抑制MS GABA能神经元→齿状回投射可缓解社交挫败应激引起的抑郁，而激活胆碱能神经元→腹侧下托投射则诱发抑郁样行为及下托神经元过度激活，后者可被阿托品逆转，显示MS具有双重调控作用。

此外，无名质（SI）和腹侧苍白球（VP）也参与情绪调节。SI谷氨酸能神经元→LHb通路可诱发抑郁，抑制则具抗抑郁效应。VP→LHb通路调控奖赏与动机，其激活增加社交应激易感性，抑制则产生抗抑郁作用，氯胺酮的快速疗效可能部分由此介导。社交挫败应激还增强VP中PV阳性神经元活性，沉默其→LHb投射可减轻行为绝望，提示VP内不同细胞类型可能编码不同抑郁表型。

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海马通过连接前额叶和杏仁核参与情绪调节并负反馈抑制HPA轴，因其富含糖皮质激素受体而对慢性应激高度敏感。其亚区功能各异：齿状回和CA3主导内部处理，CA1/下托连接外部脑区。抑郁症患者常表现为海马-杏仁核连接异常，齿状回与前额叶过度连接可能强化负性记忆。动物研究显示，氯胺酮通过调节腹侧海马→内侧前额叶通路恢复认知灵活性；社交挫败应激降低腹侧海马活性，长时程抑制该通路可增强韧性，急性激活则促进易感性，提示其通过差异调控伏隔核Drd1/Drd2神经元介导相反行为。此外，CA3→背外侧隔核环路也可双向调节抑郁样行为。

杏仁核促进HPA轴激活，与前额叶和海马的抑制作用相反。其主要亚区BLA和CeA广泛连接情绪相关脑区。抑郁症患者常表现为杏仁核与岛叶、前扣带回功能连接异常且前额叶对杏仁核的自上而下调控减弱。动物实验显示，激活BLA→ACC通路可诱发抑郁；社交挫败应激增强BLA→NAc通路兴奋性，光遗传调控可双向影响应激易感性。慢性束缚应激选择性增强BLA→腹侧海马神经元的树突棘结构，体现环路特异性。此外，应激还增强CeA→导水管周围灰质通路活性，提示其参与情绪与躯体症状整合。

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丘脑在慢性应激诱导抑郁中的作用

• 外侧缰核（LHb）

过去十年，外侧缰核因其在MDD病理机制中的核心作用受到广泛关注。慢性应激可导致动物出现抑郁样行为并伴随LHb神经元过度激活；增强或抑制LHb活性可分别诱发抑郁或产生抗抑郁效应，凸显其在MDD发病中的关键地位。

LHb接收来自内侧隔核、内侧前额叶皮层、外侧下丘脑、腹侧苍白球、腹侧被盖区等多个边缘和皮层区域的输入，主要投射至中缝背核（DRN）、腹侧被盖区（VTA）和内侧脚桥被盖核（RMTg）。其中，表达多巴胺D1受体的LHb→VTA通路被证实调控慢性束缚应激诱发的抑郁样行为；慢性温和应激可特异性增强该通路神经元活性，导致被动应对行为增加。相比之下，LHb→DRN通路对慢性应激的反应更具复杂性：虽未表现出普遍性高活性，但其昼夜放电节律显著钝化，且在白天光遗传激活该通路可增加社交挫败应激下的易感性，提示LHb不同输出通路对慢性应激的编码具有异质性。

作为LHb的上游输入，感觉丘脑网状核（sTRN）在急性厌恶刺激下被激活，但慢性束缚应激反而削弱sTRN→LHb突触强度；化学遗传激活该通路可预防应激诱发的抑郁。此外，其他丘脑核团也参与抑郁调控：内侧背核（MD）谷氨酸能神经元活性降低，激活MD→内侧前额叶通路可缓解抑郁；膝状体间小叶（vLGN/IGL）投射至LHb的神经元激活足以抵抗社交挫败抑郁，光疗可能通过此通路起效；室旁丘脑（PVT）→伏隔核壳部通路在社交挫败后被激活，抑制该通路可减轻抑郁样行为；而内侧膝状体（MG）→初级听皮层的短暂超极化模拟可增强应激韧性。这些发现揭示了丘脑多个核团通过不同环路调控情绪状态，但经典抗抑郁药或氯胺酮是否作用于这些通路仍有待研究。

• 下丘脑

下丘脑是启动HPA轴应激反应的核心，通过释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）触发糖皮质激素分泌，并依赖盐皮质激素受体（MR）和糖皮质激素受体（GR）实现负反馈调节。它与前额叶、杏仁核和海马紧密连接，整合全身应激反应。功能异常可导致HPA轴失调，促进MDD发生。

临床研究显示，抑郁症患者下丘脑与膝下皮层、岛叶、颞上回等区域的静息态功能连接减弱。动物实验进一步揭示多个下丘脑环路的作用：慢性束缚应激增强外侧下丘脑（LH）→LHb突触效能，抑制该通路可缓解抑郁，而光遗传增强该连接足以在正常小鼠中诱发抑郁样行为，提示LH→LHb突触强化可能是慢性应激致郁的关键机制。此外，弓状核POMC神经元在应激后过度激活，抑制其→VTA投射可减轻抑郁；而室旁核（PVH）→伏隔核壳部的激活则具有抗抑郁作用。最新研究还发现，LH→背侧CA3→背外侧隔核通路调控社交应激易感性，进一步强调下丘脑在慢性应激处理和抑郁发病中的枢纽地位。

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中脑与脑干在慢性应激诱导抑郁中的作用

• 腹侧被盖区（VTA）

VTA是奖赏系统的核心，主要含多巴胺能神经元，投射至mPFC、NAc、杏仁核、下丘脑、外侧缰核等区域。在CSDS模型中，易感小鼠的VTA→NAc通路神经元放电和爆发活动增强，而VTA→mPFC通路活性显著降低。光遗传激活VTA→NAc通路可加重抑郁样行为，并阻断氯胺酮的抗抑郁效应；而在慢性温和应激（CMS）模型中，激活VTA多巴胺神经元整体可缓解抑郁，抑制则诱发抑郁表型。此外，VTA→基底外侧杏仁核（BLA）通路特异性调控焦虑而非抑郁行为，提示VTA不同投射通路在情绪调控中具有功能分离性。

• 蓝斑（LC）

作为中枢去甲肾上腺素（NE）的主要来源，LC广泛投射至前脑和脊髓，在应激反应中起关键作用。CSDS可降低LC→VTA NE神经元的活性，而光遗传激活该通路可增强对应激的韧性；LC→VTA→NAc环路通过VTA内的NE信号促进抗压能力。此外，CSDS削弱LC酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元向海马CA1的投射，抑制该LCTH→CA1通路可诱发抑郁样行为。最新研究还发现，调控LC→背外侧隔核（dLS）的SST神经元通路可通过BDNF-TrkB信号双向调节抑郁表型，表明LC通过多条环路协同调节情绪与奖赏。

• 中缝背核（DRN）

DRN是中枢5-羟色胺（5-HT）的主要来源，其功能低下与MDD密切相关。CSDS可减少DRN体积及5-HT神经元放电，而激活这些神经元具有抗抑郁效果。DRN广泛投射至皮层和皮层下区域：在CUMS模型中，激活DRN→LHb通路可缓解抑郁，抑制则增强LHb活性并诱发抑郁行为；DRN 5-HT神经元还直接支配中央杏仁核的生长抑素（SST）神经元（DRN→CeASST），操控该通路可双向调控抑郁样行为。临床fMRI研究也证实，抑郁症患者DRN与CeA的功能连接减弱。

• 其他相关神经环路

除上述核心区域外，多个其他脑区也被发现参与慢性应激与抑郁调控，包括：

• 内侧脚桥被盖核（RMTg）：作为LHb对VTA/DRN抑制的中介；

• 苍白球内侧部（EP）：向LHb提供主要GABA能输入；

• 小脑深部齿状核（DN）、嗅结节（OT） 和 屏状核（CLA）：新近研究显示其环路操控可调节应激诱发的抑郁表型。

此外，越来越多证据表明，脑-体神经环路（如脑-骨髓、脑-脾、脑-肠、脑-肌肉、脑-脂肪、脑-肝脏）在慢性应激诱导抑郁中发挥重要作用，强调了中枢与外周系统的双向交互。这些发现不仅拓展了对抑郁症病理机制的理解，也为开发靶向脑-体轴的新疗法提供了方向。

总结

慢性应激是包括MDD在内的多种精神疾病的重要风险因素。大脑对应激的反应涉及行为、生理和心理的变化，分别由躯体神经系统、边缘系统和自主神经系统介导。大量fMRI研究表明，功能性脑网络异常与MDD患者的抑郁症状密切相关。这些研究加深了对MDD发病机制的理解，并可能促进新型预防策略和治疗方法的发展。

未来需要解决问题：

1. 慢性应激如何塑造神经环路并引发MDD的具体机制尚不清楚。外部刺激可能会触发大脑功能连接性和振荡的持续性改变。尽管多数先前的研究集中在抑郁症状态下的神经环路，但慢性应激如何因果性和动态地修改这些环路并最终导致抑郁发生的机制仍然模糊。结合基因工程分子工具的新技术将有助于在建立动物模型过程中可视化和调节体内神经环路。

2. 慢性应激引起多个脑区的改变，这些区域间存在复杂的相互投射。具体来说，这些连接携带的信息是什么，以及它们如何编码慢性应激的不同成分和抑郁表型仍有待确定。此外，还需澄清在慢性应激期间广泛神经环路之间是如何相互作用的。通过单细胞组学识别特定细胞类型的作用机制，可能为理解这些环路的功能角色提供新的视角。

3. 开发具有高时空分辨率且副作用最小的新工具（如突触工程、环路解析策略及大规模深层组织成像技术）无疑会推动转化研究的进步。这类工具能够更精确地干预特定神经环路，从而为治疗慢性应激相关的抑郁症状提供潜在的靶点和技术手段。

文献引用

• Guo H, Ali T, Li S. Neural circuits mediating chronic stress: Implications for major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2025 Mar 20;137:111280. doi: 10.1016/j.pnpbp.2025.111280. Epub 2025 Feb 3. PMID: 39909171.

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