自体多抗原靶向T细胞疗法为“癌王”胰腺癌带来新曙光

引言

胰腺导管腺癌（PDAC）以其极低的生存率和对传统疗法的高度抵抗性，长期被视为“癌中之王”。尽管免疫疗法已在多种癌症中取得突破，但在PDAC中却屡屡受挫，这主要归因于肿瘤微环境的“冷”免疫状态和肿瘤相关抗原的异质性表达。近日，一项名为TACTOPS的I/II期临床试验结果，为这一困境带来了新的希望。研究团队开发了一种靶向五种肿瘤相关抗原的自体、非基因工程、多克隆T细胞产品，并在不同分期的PDAC患者中进行了测试。该研究于2026年1月2日在线发表，初步证明了该疗法在晚期胰腺癌患者中的安全性、可行性，并观察到了与临床获益相关的持久免疫应答信号。

一、疗法设计：以多靶点应对肿瘤异质性

为了克服PDAC的肿瘤异质性和免疫逃逸，研究团队设计了一种离体扩增、多克隆、辅助性T细胞1型极化的T细胞产品，靶向五种经过精心挑选的肿瘤相关抗原：PRAME、SSX2、MAGEA4、Survivin和NY-ESO-1。这些抗原的选择基于其肿瘤特异性、致癌性、免疫原性和表达水平。该疗法旨在通过同时攻击多个靶点，减少因单个抗原丢失而导致的治疗失败。

对制造出的T细胞产品的分析显示，其具有显著扩增能力和预期的功能表型。经过体外刺激后，T细胞平均扩增了12.5±0.9倍。最终产品几乎全是CD3+ T细胞（95.7±1.2%），包含CD4+（47.4±3.5%）和CD8+（39.0±3.1%）亚群，主要表达效应记忆表型，并具有活化标志。深度测序分析证实了产品的多克隆性，在分析的细胞系中发现了中位数3,375个独立的克隆型。其中，73.2%（中位数）的克隆型是输注产品所独有、在输注前患者外周血中检测不到的，这使得能够追踪这些非基因修饰细胞在体内的持久性。功能测试证实，这些细胞能针对靶抗原产生干扰素-γ、肿瘤坏死因子等效应分子，并具备特异性杀伤抗原负载靶细胞的能力，同时对未负载抗原的自体细胞没有自体反应性。

二、实验设计和临床结果

TACTOPS是一项非随机、三组、单中心的I/II期试验。在2018年1月31日至2019年12月19日期间，共56名经活检证实的PDAC患者入组并进行了细胞采集。多抗原T细胞产品的制造在除一例外的所有病例中均获成功。最终，37名患者（中位年龄63岁）接受了至少一次T细胞输注。患者被分为三组：

A组：晚期（III期或IV期）PDAC患者，在接受至少3个月的一线化疗后疾病稳定或出现反应（n=13）。

B组：晚期PDAC患者，在一线化疗后疾病进展（难治性，n=12）。

C组：具有潜在可切除疾病的患者，在辅助治疗和计划手术之间接受首次T细胞输注（n=12）。

所有患者每月接受一次固定剂量（每平方米体表面积1×10^7个细胞）的输注，最多六次。尽管疗效不是主要终点，但研究观察到了鼓舞人心的临床活性，尤其是在联合化疗的A组。

A组：最佳总缓解率为23.1%，包括1例完全缓解和2例部分缓解。疾病控制率高达84.6%。缓解患者的中位缓解持续时间为7.5个月，疾病控制患者的中位控制持续时间为6.3个月。中位无事件生存期和总生存期分别为6.4个月和14.1个月。

B组：未观察到客观缓解，疾病控制率为25.0%。中位无事件生存期和总生存期分别为2.2个月和4.4个月。

C组：12名患者中有9名成功进行了切除。经过长达66个月的随访，其中两名高风险患者（患者25和53）仍然存活且无病。所有C组患者的中位无事件生存期和总生存期分别为7.5个月和12.6个月，而接受切除患者的中位无复发生存期和总生存期分别为11.5个月和25.3个月。

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三、安全性与可行性

该试验的主要目标是确定完成六次T细胞输注的安全性和可行性。

生产可行性：在37名输注患者中，每位患者生产中位数为12个细胞剂量（范围2-28），可用于输注。仅3名患者可用剂量少于6剂，证明了即使是在经过大量预处理的患者中，生产6剂细胞也是可行的。

输注可行性：根据方案定义，在任何一组中，完成六次输注系列均被判定为可行。停止治疗的主要原因与疾病进展、手术并发症或非癌症相关死亡有关，而非细胞数量不足、无法给药或输注相关毒性。A组患者中位接受6次输注，B组2.5次，C组3次。

安全性：37名患者共接受了140次输注。未记录到自身免疫、细胞因子释放综合征或神经毒性。24名患者经历了被认为至少可能与治疗相关的不良事件，其中仅有一例是严重的——一名患者在第五次输注后3天出现3级脂肪酶升高，被归类为治疗相关的严重不良事件。该患者经处理后症状消失，并顺利接受了第六次输注。

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四、免疫相关性：持久性与抗原扩散

深入的分析揭示了治疗成功的潜在免疫学机制。

体内持久性：通过TCR深度测序对14名患者亚组的分析表明，在所有患者中，输注产品衍生的独特克隆型在输注期间和长达12个月的随访期内均能被检测到，证实了细胞在体内的持久存在。在7名C组切除患者的肿瘤样本中也检测到了这些细胞。

免疫应答与临床关联：针对五种靶抗原的T细胞活性在治疗应答者中显著更高，并且在输注期间和随访期间持续升高。具体而言，输注期间应答者的T细胞活性幅度显著高于无应答者。此外，在应答者中还观察到了“抗原扩散”现象，即出现了针对非靶向肿瘤抗原的新免疫应答。

例如，A组中达到完全缓解的患者9，其针对靶向和非靶向抗原的T细胞频率从基线到随访期持续增加，并且在肿瘤活检中发现了输注产品来源的独特克隆型。同样，长期无病的C组患者25，其循环中的独特克隆型也具有多功能效应分子特征。

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结论与展望

这项研究首次在涵盖所有分期和不同治疗线的PDAC患者中，评估了系列输注自体多抗原T细胞疗法的安全性和可行性。结果表明，该疗法耐受性极佳，且与功能性、持久的肿瘤特异性T细胞应答相关，这些应答与更好的临床结局相关。这为在胰腺癌这种传统上对免疫治疗不敏感的肿瘤中建立有效的抗肿瘤免疫提供了概念验证。

当然，这项小型非随机研究存在局限性，包括患者群体的异质性以及缺乏对照组，因此无法确定T细胞输注对疾病反应和生存的独立贡献。尽管疗效尚需更大规模的随机试验验证，但观察到的疾病控制率和与临床获益明确相关的免疫活性信号，为这种新型细胞疗法在“癌王”治疗领域的进一步探索铺平了道路。

参考资料：

Autologous multiantigen-targeted T cell therapy for pancreatic cancer: a phase 1/2 trial. Nat Med. 2026 Jan 2.

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