《Cell》最新研究：为什么手脚划伤能快速愈合，脊髓损伤却难恢复？

你的手被划伤，皮肤几天就愈合了；但如果你的脊髓受伤，神经却几乎无法自我修复。为什么身体有些部分能“自愈”，而大脑和脊髓却不行？

基于此，2026年1月6日，伦敦帝国理工学院Simone Di Giovanni研究团队在《Cell》杂志发表了“A glycolytic shunt via the pentose phosphate pathway is a metabolic checkpoint for nervous system sensory homeostasis and axonal regeneration”揭示了通过磷酸戊糖途径的糖酵解旁路是神经系统感觉稳态和轴突再生的一个代谢检查点。

研究人员发现，磷酸戊糖途径（PPP）在感觉神经中具有“一通两用”的关键作用：在正常状态下，它通过产生NADPH维持氧化还原平衡，保障机械感觉功能；而在坐骨神经损伤后则转而生成核糖-5-磷酸，为核糖核苷酸合成提供原料，从而驱动轴突再生。相比之下，脊髓损伤后PPP保持失活，可能是中枢神经难以再生的重要原因。令人振奋的是，通过在神经元中过表达PPP关键酶转酮醇酶或直接口服核糖即可重新激活该通路，促进感觉和运动轴突再生并显著改善脊髓损伤后的功能恢复。这一发现揭示PPP是连接神经生理功能与再生能力的代谢“开关”，为中枢神经系统修复提供了简单而有潜力的新策略。

图一 磷酸戊糖途径在外周投射的坐骨神经轴浆中富集

为了弄清为什么外周神经能再生而中枢神经不能，研究人员巧妙利用了背根神经节神经元的“Y”形结构：它的外周分支（如通往皮肤的）受伤后能再生，而中枢分支（进入脊髓的）却几乎不能。他们分别提取了这两部分轴突内的内容物（轴浆）并通过高精度蛋白质组学分析进行对比。

结果显示，外周和中枢轴突的蛋白质组成截然不同：外周轴突中显著富集PPP的关键酶，而中枢轴突则更多表达三羧酸循环相关蛋白。这一发现通过免疫印迹、免疫染色和单细胞转录组数据得到多重验证，并且排除了胶质细胞污染的可能，确认是轴突自身的特性。

更关键的是，利用质谱成像技术直接“看到”了代谢物分布：外周轴突中PPP的核心产物核糖-5-磷酸的水平远高于中枢轴突且明确位于轴突内部。这说明，再生能力强的外周神经不仅“装备”了更多PPP酶，还实实在在地用它来生产关键原料。

综合来看，磷酸戊糖途径就像外周神经自带的“修复工具包”：平时靠它产生的NADPH抵抗氧化压力，维持正常感觉功能；受伤后则快速调用它生成核糖-5-磷酸，为合成RNA和DNA提供原料，支撑轴突再生。而中枢神经缺乏这一代谢优势，可能是其难以自我修复的重要原因。

图二 磷酸戊糖途径守护机械感觉

外周神经轴突之所以富集PPP酶，很可能是因为它们长期暴露在走路、触碰等机械刺激中，这些活动既增加了能量消耗，也带来了更多氧化压力。研究发现，外周轴突中的活性氧水平明显高于中枢轴突，而同时还原型辅酶Ⅱ（NADPH）和还原型谷胱甘肽（关键抗氧化剂）也显著升高，说明PPP正在“加班”提供抗氧化保护。

为了验证机械刺激是否真的激活PPP，研究人员轻刷小鼠后脚，结果外周神经迅速响应：NADPH/NADP⁺比值和谷胱甘肽水平上升，活性氧被有效清除；而中枢轴突几乎毫无反应。这说明PPP是外周神经应对日常“磨损”的专属防御机制。

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当用药物抑制PPP关键酶（G6PD）时，小鼠在几小时内就出现机械性异常疼痛：因为抗氧化能力崩溃，活性氧堆积。直接给神经加过氧化氢也会引发同样疼痛，而补充谷胱甘肽则能逆转症状，证明PPP通过NADPH维持氧化还原平衡，对正常感觉至关重要。

更进一步，科学家在感觉神经元中特异性敲除PPP关键酶转酮醇酶，小鼠同样出现痛觉过敏，且无法在机械刺激下启动抗氧化反应。

这些结果共同表明：外周神经进化出了一套“就地防御”策略：通过局部激活PPP，实时清除活性氧，保障在频繁机械活动中仍能稳定传递感觉信号。这种区室化的代谢适应，正是其维持功能与再生能力的重要基础。

图三 磷酸戊糖途径在可再生的坐骨神经损伤后被激活

为了弄清为什么外周神经受伤后能再生而脊髓不能，研究人员对比了坐骨神经损伤和脊髓损伤后的代谢变化。他们发现：只有坐骨神经损伤会强力激活PPP的“非氧化分支”特别是转酮醇酶和转醛醇酶1这两个关键基因显著上调，从而大量生成核糖-5-磷酸。

这种激活由c-Myc和缺氧诱导因子1α共同驱动，且伴随着糖酵解增强、线粒体氧化磷酸化被抑制，说明细胞主动把葡萄糖“分流”到PPP，优先制造再生所需的原料。结果是：核苷酸合成增加、RNA生产加速、转录活性提升，整个神经元进入“修复模式”。

而在脊髓损伤后，这些变化几乎没出现：PPP未被激活，氧化磷酸化照常运行，RNA合成反而下降，神经元无法启动再生程序。

代谢组学进一步证实：坐骨神经损伤后，核糖-5-磷酸、ATP、UTP等再生关键分子明显增多；脊髓损伤则与正常状态无异。

简言之，外周神经拥有一种“损伤即启动”的代谢开关，通过PPP快速切换到再生模式；而中枢神经缺乏这一能力，导致修复失败。

图四 核糖补充可促进脊髓损伤后的功能恢复

为评估核糖驱动的分子和再生变化是否能转化为功能改善，作者评估了接受深部脊髓挫伤并口服D-核糖或水的小鼠的运动和感觉表现。

接受核糖治疗的脊髓损伤小鼠运动和感觉功能明显改善：在BMS评分中表现更好，更多小鼠能稳定完成足底踏步；网格行走测试显示后肢失误更少；步态分析发现步幅更长、更宽，说明负重和协调能力增强。同时，机械敏感性更接近损伤前水平，提示感觉功能恢复。

解剖学分析揭示了功能改善的基础：核糖治疗组小鼠脊髓运动神经元上的兴奋性突触增多，损伤下方的五羟色胺能轴突密度也显著升高，表明促进了突触可塑性和神经纤维再生。

这些结果表明，口服核糖不仅能激活再生相关代谢通路，还能切实提升脊髓损伤后的运动与感觉功能，为临床转化提供了一种简单、可行且有潜力的治疗策略。

总结

本研究揭示PPP是神经系统在稳态维持与损伤修复之间切换的关键代谢开关：平时用于抗氧化保护，受伤后则驱动再生。外周神经因持续机械活动可能处于“预激活”状态，而中枢神经因缺乏此类刺激和能量优先分配策略，难以启动修复程序。这一发现不仅阐明了外周与中枢再生能力差异的代谢根源，也为通过调控PPP（如补充核糖）促进脊髓损伤修复提供了新思路和可行策略。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.003

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