上海
编者按：DNA修复机制的缺陷是癌症发生的重要推手，对其机制的探索也为肿瘤的精准治疗提供了重要突破口。尤其是围绕合成致死现象的靶点研发，正不断拓展治疗边界。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴推进癌症等疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
在肿瘤研究领域，深入解析癌症发生发展的分子机制，并据此开发更精准、更有效的治疗策略，始终是一项核心课题。
其中，可遗传的
BRCA1基因突变是一个极具代表性的致癌因素。该突变会显著提高多种癌症的发生风险，尤其是乳腺癌和卵巢癌，同时也与前列腺癌、胰腺癌及黑色素瘤的发生密切相关
BRCA1突变致癌的根本原因在于，
BRCA1（及其家族成员
BRCA2）在细胞内主要负责修复DNA双链断裂等严重损伤。 当
BRCA1发生功能缺失性突变，DNA同源重组（HR）修复通路遭到破坏，DNA损伤难以被及时、准确地修复，最终导致染色体不稳定和细胞异常增殖，为肿瘤发生埋下隐患。
图片来源：123RF
核酸外切酶1（EXO1）是DNA复制和修复过程的重要参与者。研究表明，EXO1不仅参与DNA双链断裂修复和错配修复（MMR），还在跨损伤DNA合成、核苷酸切除修复以及细胞周期检查点的激活等过程中发挥重要作用，帮助维持基因组稳定性。
既有研究表明，当
BRCA1
EXO1同时缺失时，细胞的DNA损伤修复能力会遭受“双重打击”：一方面，同源重组修复功能受损；另一方面，单链退火（SSA）修复通路也难以正常运作，最终导致DNA双链断裂在细胞内大量积累。相反，在
BRCA2缺陷型细胞中，即便
EXO1功能缺失，SSA的修复活性仍能维持，使细胞对
EXO1缺失表现出更高的耐受性。
在肿瘤细胞中，EXO1与BRCA1也呈现出合成致死的特征。相较于
BRCA1功能正常的肿瘤，
BRCA1突变型肿瘤通常伴随
EXO1表达上调，以及更多与SSA修复相关的特征，因此对SSA通路具有更强的依赖性。
图片来源：123RF
因此，
BRCA1缺陷型肿瘤在DNA修复上对
EXO1具有显著依赖性，这使
EXO1成为该类肿瘤中一个极具潜力的合成致死治疗靶点。
近日，一项研究开发了一类高度选择性的EXO1小分子探针，为深入解析EXO1在DNA损伤修复中的生物学功能提供了有力工具。细胞实验结果显示，该分子具备强效的靶点结合能力，可有效阻断细胞内的同源重组过程，且这一效应明确源于其对EXO1的抑制作用。
此外，该化合物可与PARP抑制剂产生协同抗肿瘤效应。在核酸酶家族中，该化合物展现出良好的选择性。同时，该分子还具备良好的细胞探针理化性质，符合细胞探针的使用需求。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。
正如这项研究所展现的，从DNA修复的脆弱性出发，如今一系列研究正持续探索BRCA1缺陷型肿瘤的治疗前景。通过不断揭开癌细胞的生存秘密，这些难治性肿瘤或许将迎来更大的治疗突破。
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