NMPA《药品受托生产监督管理》官方解读！

一、《公告》制定的背景和目的是什么？

2019年修订的《药品管理法》确立了药品上市许可持有人（以下简称持有人）制度的法律地位。在持有人制度下，药品委托生产逐渐成为常态，对于促进产业发展、优化资源配置发挥了积极作用。为了强化委托生产监督管理，落实持有人委托生产主体责任，2023年10月，国家药监局发布了《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号，以下简称132号公告）。

为进一步加强上市药品委托生产监管，督促委托生产的持有人和受托生产企业共同履行保障药品质量的义务，不断提升药品质量保障水平，国家药监局组织制定了《关于加强药品受托生产监督管理工作的公告》（以下简称《公告》），进一步细化药品委托生产质量管理要求和监督管理要求，督促持有人和受托生产企业严格落实主体责任，明确政策支持导向，推动产业高质量发展。

《公告》支持创新药、临床急需药品等品种开展委托生产，鼓励参与研发并实现品种上市、具备相应生产能力、高水平、专业化的合同研发生产型受托生产企业（CDMO）发展，支持其接受委托生产，支持同一集团内执行统一质量管理体系的企业之间委托生产药品，并在《公告》相关条款中明确了具体的支持政策。通过这些措施，引导质量管理水平高的持有人和专业化的CDMO企业开展委托生产，进一步保障药品质量安全，促进创新产品上市，满足公众用药需求。

二、《公告》的主要内容是什么？

《公告》主要包括强化受托生产企业责任、加强受托生产监督管理和其他事项三个部分的内容，并以附件形式对《药品受托生产意见书》申请资料、出具要求和出具模板予以明确。

一是强化受托生产企业责任。《公告》明确了受托生产企业的总体要求及应当具备的条件，强调受托生产企业接受委托前应当对持有人及受托生产产品进行评估，并进一步细化了受托生产企业在技术转移、风险防控、质量管理体系衔接、质量信息沟通、共线生产管理、变更管理、留样和稳定性考察、产品放行等方面的要求。

二是加强受托生产监督管理。《公告》明确了委托和受托药品生产许可事项办理程序及委托生产许可时限管理要求，进一步细化了无菌药品等高风险产品委托生产、长期停产品种恢复生产等管理要求，要求省级药品监管部门强化药品委托双方企业关键人员履职能力的考核评估、依据风险强化检查和抽检、做好跨省监管协作和违法行为查处等工作。

三是其他事项。明确《公告》发布后的执行和整改要求；明确支持鼓励创新药、临床急需药品等委托生产，鼓励委托双方采用生产质量信息化管理系统，推动产业深度转型升级，鼓励发展新质生产力。

三、《公告》中对于委托生产药品的留样和稳定性考察的要求是什么？

为加强委托生产药品的质量管理，确保能够满足药品质量追溯和调查要求，结合监管实践和业界意见建议，根据风险管理原则，《公告》规定持有人和受托生产企业应当加强留样和稳定性考察工作，经持有人评估认为有必要的，持有人和受托生产企业均应当对关键物料开展留样或者对相关制剂产品开展留样及持续稳定性考察，确保满足药品质量追溯和调查要求。对于生产过程中出现重大偏差的相关批次产品、重大变更获批实施后生产的最初三批次产品，委托双方均应当对相关制剂产品开展留样及持续稳定性考察。在同一集团内执行统一质量管理体系的企业之间委托生产药品的，或者受托生产企业采用信息化手段记录生产、检验全过程数据，并能与持有人进行电子数据交换的，可由持有人或者受托生产企业一方进行留样及持续稳定性考察。

上述规定中“重大变更”是指根据法律、法规或技术指导原则规定，可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更情形。

持有人的留样和稳定性考察工作，可自行开展或者委托其他药品生产企业或者检验机构等具有资质的第三方机构开展，原则上不得委托生产该药品的受托生产企业开展。如涉及个别检验项目使用成本高昂、使用频次较少的专业设备，持有人可以委托受托生产企业开展稳定性考察。此外，对于半衰期较短的放射性药品，委托双方应当根据委托协议规定，严格按照药品GMP要求开展留样和稳定性考察工作，由受托生产企业开展留样和稳定性考察工作的，持有人应当加强对受托生产企业的监督和审核。

四、《公告》中对于受托生产企业接受多个持有人委托的要求是什么？

为了引导受托生产企业合理确定受托生产品种数量，强化共线生产管理，确保可追溯，《公告》强调，受托生产企业应当结合生产线设计的产能、共线生产风险评估、清洁验证、生产管理、物料和成品管理等情况，合理确定接受委托生产的品种数量和生产计划，确保产能始终处于合理范围内。

关于共线生产管理，《公告》要求受托生产企业应当按照《药品共线生产质量风险管理指南》等规定强化共线风险管理。在新增商业化生产药品、新增非商业化品种、处方及生产工艺变更、设备设施变更或者发生其他重大变更等共线生产条件发生变化时，应当开展共线评估。同时受托生产企业应当将共线评估和采取的风险控制措施通报所有共线生产品种的持有人。

关于物料管理，《公告》要求受托生产企业应当加强物料管理，关键物料、中间产品和制剂产品的管理应当相互独立，相应记录也应当独立保存，避免混淆，确保可追溯；应当对制剂产品分别制定相应的工艺规程、质量标准、检验方法等，生产过程应当相互独立、严格区分。

五、《公告》对于委托生产许可程序做了哪些细化？

《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》（2020年第47号）明确了药品委托生产和受托生产的许可办理要求和申请材料，132号公告对药品生产许可证核发或变更的申请材料、申请时间、许可证标注等要求进一步进行了细化。

为进一步明确药品委托生产许可有关事项的办理程序，确保各省程序规范统一，《公告》明确了省内开展委托生产无需办理《药品受托生产意见书》，可同步办理委托（B类）和受托（C类）药品生产许可事项。对于跨省委托生产的，明确了“先B后C”的总体办理原则，即受托生产企业申请《药品受托生产意见书》后，先由持有人所在地省局办理B类药品生产许可事项，之后受托生产企业所在地省局再根据持有人所在地省级药品监督管理部门审批情况，将委托生产的详细信息登载到受托生产企业《药品生产许可证》副本中。对于尚未持有相应生产范围《药品生产许可证》的情形，《公告》明确应当先按照《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》（2020年第47号）规定办理C类药品生产许可，同步办理《药品受托生产意见书》，之后再按照“先B后C”顺序办理，具体流程参见下图：

此外，《公告》明确了委托生产相关许可事项按照《药品生产监督管理办法》第十六条有关变更生产地址或者生产范围的规定办理，不单独设置有效期。委托双方《药品生产许可证》到期重新发证时，受托生产企业所在地省级药品监管部门可无需再次出具《药品受托生产意见书》，持有人所在地省级药品监管部门可根据监管情况决定生产范围的延续。

六、《公告》对高风险产品委托生产管理要求是什么？

为确保无菌药品、中药注射剂、多组分生化药等高风险产品委托生产质量安全，提升企业质量管理能力，《公告》规定拟委托生产无菌药品的，原则上持有人和受托生产企业至少一方应当具有三年以上同剂型无菌药品商业化生产经验。同时规定拟受托生产无菌药品的，生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，且其中至少三年为无菌药品生产和质量管理的实践经验；拟受托生产中药注射剂、多组分生化药的，生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具有同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验。

结合业界意见建议，同时为推动政策支持导向落地实施，根据风险管理原则，《公告》规定，对于部分无菌药品或者企业，持有人或者受托生产企业具有三年以上同剂型无菌药品研发或者生产经验的可以开展无菌药品委托生产，具体情形包括：

（一）属于创新药、改良型新药、国家短缺药品、国家临床必需易短缺药品、临床急需药品、应对突发公共卫生事件急需药品、治疗罕见病的药品，以及已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的情形；

（二）在同一集团内执行统一质量管理体系的企业之间委托生产的无菌药品；

（三）采用信息化手段如实记录物料管理、生产、检验、放行全过程所有数据，并能与持有人进行电子数据交换的受托生产企业；

（四）主要参与拟受托无菌药品研发、临床试验药品生产的受托生产企业。

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