震惊！西南医院团队首次揭示PD-L1的E3泛素连接酶活性，助癌细胞隐身

*仅供医学专业人士阅读参考

我们对PD-L1的认知，又要刷新了。

近日，由陆军军医大学西南医院仰毅、卞修武和齐晓伟领衔的研究团队，在著名期刊Cell Research上发表了一篇重要研究成果[1]。

他们首次发现，著名免疫检查点信号通路PD-1/PD-L1中的PD-L1，竟然还具有E3泛素连接酶活性。具体来说，PD-L1通过泛素化降解抗原呈递蛋白MHC-I的重要组成部分β2m，导致癌细胞表面的MHC-I水平降低，从而帮助癌细胞躲避CD8阳性T细胞的识别，驱动肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药。

这一发现不仅让我们对PD-L1的功能有了全新的认知，也指出抑制PD-L1的E3泛素连接酶活性或干扰PD-L1与β2m的相互作用，或许是提升免疫治疗效果的新方法。

在研究之初，西南医院的研究人员原本是想寻找调节PD-L1表达水平的E3泛素连接酶。出人意料的是，在筛选到的E3泛素连接酶不在场的情况下，PD-L1也发生了泛素化。

在排除其他E3泛素连接酶影响之后，研究人员确定PD-L1可以自发泛素化。也就是说，PD-L1具有E3泛素连接酶的活性，不过PD-L1缺乏典型的E3泛素连接酶结构域（这也可能是这一功能至今才被发现的原因）。他们还证实，PD-L1的泛素化过程发生在细胞的内质网中，而且PD-L1的E3泛素连接酶活性不依赖于与PD-1的结合。

既然PD-L1具有E3泛素连接酶活性，那就得研究研究这一活性的生物学功能。基于不同类型的基因敲除/突变癌细胞系，研究人员发现，除了通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞抗肿瘤活性之外，PD-L1的E3泛素连接酶活性竟然也能促进肿瘤免疫逃逸，而且后者与抗原呈递蛋白MHC-I相关。

那PD-L1泛素化的底物是谁呢？在蛋白组学层面的研究发现，参与了MHC-I抗原加工和呈递的β2m，可以直接被PD-L1泛素化。在体外细胞系中的研究显示，PD-L1缺失的情况下，β2m的稳定性提高；而在PD-L1过表达的情况下，β2m的降解加速，且β2m的mRNA水平不受影响。

由于β2m对抗原加工/呈递蛋白MHC-I的细胞表面水平和稳定至关重要，PD-L1的E3泛素连接酶活性势必会影响MHC-I。事实确实如此，PD-L1在诱导β2m发生泛素化降解之后，会导致癌细胞和抗原呈递细胞表面的MHC-I水平降低，进而抑制抗肿瘤免疫。

基于乳腺癌和肺癌患者的临床样本，西南医院的研究人员发现，PD-L1和β2m蛋白水平呈显著负相关。这一发现也与上述的研究结果相一致。由此看来，在临床治疗中，靶向PD-L1介导的β2m泛素化通路，可能是一种增强PD-L1/PD-1抑制剂疗效的治疗策略。

通过在PD-L1中引入突变消除PD-L1的E3泛素连接酶活性，或者破坏PD-L1与β2m的相互作用，研究人员进一步确认PD-L1的E3泛素连接酶活性通过驱动β2m泛素化和降解，来促进免疫逃逸并限制免疫治疗反应，并证实上述两种抑制β2m泛素化的方式显著增强了肿瘤对PD-L1抑制剂的敏感性。

在研究的最后，研究人员研究了接受PD-1抑制剂治疗的三阴性乳腺癌患者的临床数据，他们发现，不响应免疫治疗患者的β2m表达水平显著低于响应者。基于此，他们认为，当β2m基因拷贝数或表达水平足够高时，PD-L1介导的降解对β2m蛋白总水平的影响甚微；而在基础β2m表达相对较低的患者中，PD-L1驱动的β2m泛素化降解，会导致MHC-I表达减少，并最终导致肿瘤对免疫检查点抑制剂耐药。

总的来说，陆军军医大学西南医院仰毅/卞修武/齐晓伟团队的这项研究成果表明，PD-L1不仅通过经典的免疫抑制信号通路PD-1/PD-L1发挥免疫抑制作用，还可以通过它的E3泛素连接酶活性降低MHC-I水平，帮助肿瘤实现免疫逃逸。

这项研究成果也提示，在β2m基础表达水平较低的情况下，单独阻断PD-L1-PD-1相互作用不足以有效抑制肿瘤生长，因此，β2m或许可以作为预测免疫治疗效果的生物标志物。此外，靶向PD-L1的E3泛素连接酶活性，或是提高PD-L1/PD-1抑制剂对低β2m表达患者治疗效果的方法。

最后，我还想介绍一下[2]。感兴趣的朋友，可以点超链接看看。

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参考文献：

[1].Zhao Q, Li C, Zhang M, et al. Tumor PD-L1 induces β2m ubiquitylation and degradation for cancer cell immune evasion. Cell Res. Published online January 2, 2026. doi:10.1038/s41422-025-01205-5

[2].Li K, Chatterjee A, Qian C, et al. Profiling phagosome proteins identifies PD-L1 as a fungal-binding receptor. Nature. 2024;630(8017):736-743. doi:10.1038/s41586-024-07499-6

本文作者丨BioTalker