亨特氏综合征酶替代疗法DNL310可降低关键疾病生物标志物

近日，Denali公司公布了其在研的新一代酶替代疗法DNL310（tividenofusp alfa）用于治疗亨特氏综合征的开放标签1/2期临床试验取得了积极结果。该研究也发表于2026年1月1日的《新英格兰医学杂志》，其结果表明该疗法可以降低中枢神经系统和外周神经系统中的关键疾病生物标志物。

这项I/II期开放标签研究，纳入47名年龄不超过18岁、病情严重程度各不相同的亨特氏综合征男性患者，每周接受静脉输注DNL310治疗24周（第1部分），随后进行80周的安全性扩展研究（第2部分）和157周的开放标签扩展研究（第3部分）。

主要目标是评估DNL310的安全性。次要目标是评估中枢神经系统和外周效应，评估指标包括脑脊液和尿液中硫酸乙酰肝素水平、适应性行为（采用文兰适应性行为量表评估）以及肝脏体积。

在为期24周的主要分析中，所有受试者均报告了至少一次治疗期间出现的不良事件，最常见的是输液相关反应。发热、荨麻疹和呕吐是输液相关反应中最常见的症状，尽管常规进行了预用药，但仍有超过40%的受试者出现这些症状。3名受试者发生了严重的治疗相关不良事件；所有受试者均继续接受治疗。

关键次要结果显示，脑脊液和尿液中的硫酸乙酰肝素水平在第24周时分别较起始降低了91%和88%。在所有研究阶段，不良事件仍然常见。硫酸乙酰肝素水平的降低似乎维持到第153周，适应性行为稳定或改善，肝脏体积恢复正常或保持正常。

“这些数据进一步验证了我们的TransportVehicle作为一个承载体，有可能建立一种利用天然转运机制(如转铁蛋白受体)的新型药物，以实现和增强生物治疗剂在全身(包括大脑)的递送，”Denali Therapeutics首席执行官Ryan Watts博士表示。“Tividenofusp alfa将是首个获得FDA批准的、专门设计用于穿过血脑屏障的转铁蛋白受体靶向药物。除了评估TransportVehicle承载体在溶酶体贮积症和神经退行性疾病中实现酶替代疗法的应用外，我们还在探索该平台递送抗体和寡核苷酸治疗脑部疾病的潜力。”

亨特氏综合征，又称粘多糖贮积症II型，是一种溶酶体贮积症，由艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶缺乏引起，该酶是分解称为糖胺聚糖的复杂糖所需要的。患者体内的糖胺聚糖会在全身细胞（包括大脑）中积聚，导致器官和组织从幼年时期就开始出现进行性损伤。约三分之二的患者会发展为进行性神经认知功能下降（神经病变型MPSII）。目前的治疗方法无法穿过血脑屏障，因此无法有效改善该疾病对认知能力和行为的影响。

DNL310由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶与Denali公司专有的TransportVehicle™承载体融合而成，经工程设计可穿过血脑屏障，旨在治疗MPSII的神经系统症状以及躯体症状。美国FDA已授予该疗法的生物制品许可申请优先审评资格，该申请基于上述临床数据，预计将于2026年4月5日前做出评审决定。如果获得批准，它将成为首个旨在治疗亨特氏综合征脑部和躯体症状的酶替代疗法。

参考来源：‘The New England Journal of Medicine Publishes Phase 1/2 Study of Denali Therapeutics’ Tividenofusp Alfa (DNL310) for Hunter Syndrome (MPS II)’，新闻稿。Denali Therapeutics Inc.；2025年12月30日发布。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指导，请咨询主治医师。