Cell Res | 周伟杰团队揭示APC蛋白驱动结直肠癌免疫逃逸新机制，设计靶向多肽逆转耐药

结直肠癌（CRC）作为全球高发恶性肿瘤，其中超过85%的微卫星稳定（MSS）型患者对现有免疫治疗反应不佳，其深层机制长期困扰学界。

2026年1月5日，南方医科大学南方医院/基础医学院周伟杰团队在Cell Research在线发表论文：Targeting PTPN13 with 11-amino-acid peptides of C-terminal APC prevents immune evasion of colorectal cancer。该研究首次系统揭示了抑癌基因APC突变通过PTPN13/STAT1轴驱动免疫逃逸的全新路径，并成功开发出能有效逆转该过程、增强免疫治疗响应的靶向多肽药物。这一发现为占CRC绝大多数、至今缺乏有效免疫疗法的MSS型患者提供了全新的干预策略与转化前景。

APC是结直肠癌中最常突变的基因之一，约80%-90%的病例存在APC功能缺失。尽管其通过Wnt/β-catenin通路促进肿瘤发生发展的经典作用已被广泛认知，但APC突变如何影响肿瘤免疫微环境、导致免疫治疗耐药，一直是未解之谜。

本研究首次阐明，APC蛋白除了调控肿瘤细胞增殖，还扮演着维持抗肿瘤免疫应答的关键角色。完整的APC蛋白C末端能够直接结合蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN13，从而阻止PTPN13对STAT1的去磷酸化作用。STAT1的磷酸化是干扰素-γ信号通路激活的核心事件，驱动下游IRF1表达及MHC I类抗原呈递分子的上调，是CD8⁺ T细胞识别并清除肿瘤细胞的基础。

当APC发生突变时，其C末端结构域丢失，导致其对PTPN13的抑制作用解除。PTPN13得以持续去磷酸化STAT1，致使IFNγ-STAT1-IRF1-MHC I信号通路失活，肿瘤细胞的抗原呈递能力大幅下降，CD8⁺ T细胞无法有效识别杀伤肿瘤细胞。这一机制独立于经典的Wnt/β-catenin通路，为APC突变肿瘤的免疫逃逸提供了全新解释。

研究团队发现，仅包含最后11个氨基酸的短肽，即可有效模拟完整APC蛋白的功能，在结构上精准结合PTPN13，竞争性阻断其与STAT1的相互作用。在临床前模型中，合成APC11多肽展现出显著的抗肿瘤效果：有效恢复STAT1磷酸化及下游MHC I类分子表达，提升肿瘤免疫原性；显著增加肿瘤内CD8⁺ T细胞的浸润、增殖及效应功能；在多种APC缺失的结直肠癌小鼠模型中，单用APC11多肽即可显著抑制肿瘤生长。

进一步发现，APC11多肽与抗PD-1抗体联用展现出强大的协同作用。在原本对PD-1单药治疗耐药的APC突变结直肠癌模型中，联合疗法不仅大幅抑制肿瘤生长，更显著延长了小鼠生存期。这提示，APC11多肽能够将“免疫冷肿瘤”转化为“免疫热肿瘤”，从而恢复其对免疫检查点抑制剂的敏感性。此外，该联合策略在黑色素瘤、乳腺癌等模型中也显示出潜在疗效，表明其作用机制可能具有更广泛的适用性。

综上，本研究首次系统阐明了APC/PTPN13/STAT1轴在结直肠癌免疫逃逸中的关键作用，颠覆了长期以来对APC功能的单一认知。所开发的APC11多肽作为一种机制明确、效果显著的免疫调节剂，有望为目前缺乏有效免疫治疗手段的微卫星稳定型结直肠癌患者带来突破性疗法。

南方医科大学麻闻慧博士、李文怡博士、陈韬教授、山东大学博士研究生荆林倩为本文共同第一作者，南方医科大学周伟杰教授为通讯作者，山东大学武大雷教授、广东药科大学王丽京教授等为本研究做出了重要指导与贡献。

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01206-4

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