厦门大学，2026年，首篇Nature Chemistry！

化学合成新突破：N-烷基苯胺直接对映选择性C–H键芳基化反应实现

在药物与农用化学品合成中，胺类官能化反应至关重要。然而，由于胺基团的强路易斯碱性易导致催化剂失活，N-烷基苯胺的直接对映选择性α-C(sp³)–H官能化一直是有机化学领域的一项长期挑战。传统方法常需依赖保护基团或特定环状结构，限制了其在复杂分子修饰中的应用。因此，开发一种无需导向基团、可直接实现高选择性C–H键芳基化的通用方法，具有重要的科学意义与应用价值。

厦门大学霍浩华教授提出了一种基于金属光氧化还原催化的自由基策略，成功实现了N-烷基苯胺的直接对映选择性α-C(sp³)–H芳基化反应。该方法采用一种结构简单但空间位阻大的芳基酮作为光催化剂，有效抑制了逆向电子转移过程，并通过连续的“单电子转移-质子转移”机制高效生成α-苯氨基烷基自由基。结合手性镍催化剂，该反应能够高对映选择性地实现多种N-烷基苯胺与不同（杂）芳基卤化物的偶联，为药物研发中高效构建手性α-芳基胺类分子提供了新途径。相关论文以“Direct enantioselective C(sp3)−H coupling of N-alkyl anilines via metallaphotoredox catalysis”为题，发表在Nature Chemistry上。

研究团队首先阐述了其设计思路：针对胺类氧化后易发生快速逆向电子转移的难题，他们提出引入具有空间位阻的芳基酮光催化剂，以稳定激发态与还原态中间体，延长自由基寿命。图1系统对比了现有胺类α-C–H官能化方法与本工作的创新策略。传统的基于氢原子转移或需导向基团的方法存在局限，而本研究通过光催化剂与手性镍催化剂协同，实现了无导向、高位置与立体选择性的C–H键芳基化，为复杂药物分子的后期修饰提供了简洁方案。

图1 | 胺的对映选择性α-氨基C(sp³)–H官能化方法。 a. 不对称α-氨基C(sp³)–H官能化的研究现状。 b. 我们对仲N-烷基苯胺进行对映选择性α-官能化的假设。 c. 本工作实现的N-烷基苯胺位置与对映选择性C(sp³)–H（杂）芳基化统一解决方案。BDE，键解离能。 d. 本方法对药物分子合成的流程简化。

在反应开发过程中（图2），研究人员发现光催化剂的空间位阻对反应效率与选择性至关重要。随着苯酮催化剂取代基位阻增大（从PC1到PC4），反应产率与位置选择性显著提升。使用2,4,6-三异丙基取代的芳基酮PC4时，反应能以82%的产率和95%的对映选择性得到目标产物，且有效抑制了副反应。优化后的反应体系在温和条件下（-10°C，390 nm LED光照）表现优异，且对空气不敏感，显示出良好的实用潜力。

图2 | 反应开发。 a. 空间位阻芳基酮光催化剂的设计原理。 b. 最有效光催化剂的确定。 c. 关键反应参数的优化。

该方法展现出广泛的底物适用性。如表1所示，多种链状与环状N-烷基苯胺均可顺利进行反应，耐受包括三氟甲基、氰基、酯基在内的多种官能团，且反应在存在多个竞争性C–H键的情况下仍能保持优异的化学、位置与立体选择性。芳基卤化物范围同样广泛（表2），无论是富电子、缺电子或中性的芳基溴、氯、碘化物，还是多种杂芳基溴化物，均能顺利参与偶联。研究进一步展示了该方法在复杂药物分子骨架引入中的应用，成功将二丙酮-D-半乳糖、胆固醇、塞来昔布、帕罗西汀等衍生物结构模块引入产物中，凸显了其在药物化学中用于快速构建分子库的潜力。

该方法的合成实用性在图3中得到了突出体现。针对一系列具有降糖活性的胰高血糖素受体拮抗剂，传统合成路线通常需要8至10步反应，且依赖手性辅助基团或手性拆分。而通过本研究发展的C–H芳基化策略，仅需2步即可从商业可得的原料模块化合成了这些目标分子，大幅简化了合成路线，并实现了克级规模的制备，显示出良好的可放大性。

图3 | 治疗相关候选分子的流线型合成。 a. 胰高血糖素受体拮抗剂80–83的对映选择性合成。 b. 药物分子85及其非对映异构体86的对映选择性合成。 c. 药物分子88的对映选择性合成。

为阐明反应机理，团队进行了一系列实验研究（图4）。自由基捕获实验证实了α-氨基烷基自由基中间体的存在；使用独立合成的镍(II)芳基溴络合物进行的计量与催化实验，证明了该物种是催化循环中的关键中间体；循环伏安研究表明，光催化剂的还原态足以将Ni(II)还原为Ni(I)，促进芳基溴的氧化加成。基于上述证据，作者提出了一个包含光催化自由基生成与镍催化对映选择性偶联的双循环协同机理。

图4 | 机理研究。 a. α-氨基自由基中间体的实验验证。 b. 金属有机研究。 c. 循环伏安法研究。 d. 提出的反应机理。

综上所述，本研究发展了一种高效、通用的N-烷基苯胺直接对映选择性α-C(sp³)–H芳基化方法。通过巧妙设计空间位阻芳基酮光催化剂与富电子手性双咪唑啉配体，成功解决了胺类官能化中长期存在的选择性控制与催化剂失活等难题。该方法底物范围宽广、选择性高、操作简便，为快速构建手性α-芳基胺类化合物库、简化药物分子合成路线提供了强大工具，展现了金属光氧化还原催化在现代合成化学中的变革潜力。