Nat Neurosci：为什么老人动作变慢？科学家揭示TGFβ信号守护脊髓髓鞘稳态机制

小胶质细胞在大脑发育和成年期会“巡逻”并调控髓鞘的形成，但它们与髓鞘的互动是否随时间（如衰老）和空间（如特定脑区或脊髓区域）变化，目前还不清楚。

基于此，2026年1月2日，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院临床神经科学系Harald Lund研究团队在nature neuroscience杂志发表了“TGFβ signaling mediates microglial resilience to spatiotemporally restricted myelin degeneration”揭示了TGFβ信号传导介导小胶质细胞对时空受限的髓鞘变性的适应力（或韧性）。

作者发现，在小鼠正常衰老过程中，脊髓背柱（DC）区域的髓鞘退化尤为明显并伴随该区域小胶质细胞的改变和TGFβ信号增强。当在小胶质细胞中阻断TGFβ信号时，小胶质细胞反应失控，导致DC髓鞘加速丢失并引发随年龄加重的神经功能障碍。单细胞测序进一步揭示了一类对TGFβ敏感的小胶质细胞和一类病变相关的少突胶质细胞，两者都集中在背柱区域。研究还表明，小胶质细胞通过TGFβ自分泌机制保护髓鞘。这些结果说明，TGFβ信号是维持小胶质细胞在衰老中守护背柱髓鞘的关键“刹车”机制，揭示了一种具有区域特异性的胶质细胞互作新途径。

图一 DC中与年龄相关的髓鞘变性

为了比较脊髓不同区域髓鞘的老化差异，作者用透射电镜观察了背柱（DC）和腹柱（VC）这两个结构分开、来源不同的白质束。他们分析了2月龄到18月龄的小鼠，发现DC的轴突更密集但更细，而VC的轴突较粗。

通过计算“g比值”（反映髓鞘厚度的指标），他们发现：VC的髓鞘在衰老过程中保持稳定，而DC的g比值从8–12月龄开始明显下降，提示髓鞘变厚或结构异常。进一步观察显示，老年小鼠DC中轴突周围的空隙变大，出现松散、外翻甚至脱离的髓鞘，还积累了大量降解的髓鞘蛋白，而VC则基本正常。

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这些结果表明，在正常衰老过程中，DC会特异性地发生髓鞘退化，大约从8–12月龄开始，而VC则相对不受影响。

图二 衰老过程中背柱小胶质细胞中TGFβ信号的富集

作者发现，脊髓DC的髓鞘退化大约从8–12月龄开始。为探究背后的分子机制，他们对比了年轻（2–3月龄）和中老年（约12月龄）小鼠脊髓的基因表达，发现衰老脊髓中与小胶质细胞活化、TGFβ信号、蛋白降解相关的基因普遍上调，而髓鞘形成相关基因则被抑制。

进一步分析显示，TGFβ信号通路在小鼠和人类脊髓中均随年龄增强。虽然TGFβ1及其受体蛋白水平升高，但其下游信号分子SMAD2的激活程度未变，提示衰老中TGFβ1的“效率”下降，需要更多TGFβ1才能维持原有信号强度。此外，更多TGFβ1以非活性形式存在，说明其活化过程也受损。

通过流式细胞术和空间定位技术，表明小胶质细胞是TGFβ1的主要来源，且在DC区域的表达显著高于VC或灰质并随年龄进一步升高。显微解剖也证实，DC中TGFβ通路相关基因整体更活跃，形成了一个高TGFβ1的局部微环境。

与此同时，12月龄后DC的小胶质细胞表现出更强的活化标志（如GPNMB、CD45、Dectin-1）并积累更多脂滴，这是吞噬负担加重和代谢改变的信号，且DC中的脂滴明显多于VC。

综上，在正常衰老过程中，DC区域特异性地出现TGFβ信号增强和小胶质细胞功能状态改变，可能正是对局部髓鞘变性的适应性反应。

图三 小胶质细胞中TGFβ信号的受损导致其活化，进而引发DC脱髓鞘

作者发现，在正常衰老过程中，尽管DC区域的TGFβ信号增强，其中的小胶质细胞反而变得更“活跃”甚至具有攻击性。为弄清TGFβ在此过程中的作用，他们特异性地在小胶质细胞中敲除了TGFβ受体基因Tgfbr2（使用8–12月龄小鼠，此时DC刚开始出现髓鞘退化）。

结果发现：失去TGFβ信号后，小胶质细胞从“稳态守护者”转变为“过度反应者”：它们下调维持稳态的基因，同时大量上调炎症、吞噬、抗原呈递和胆固醇代谢相关基因，呈现出典型的“疾病相关小胶质细胞”（DAM）特征。这些异常活化的小胶质细胞在DC区域大量聚集，紧密黏附并缠绕髓鞘与轴突，吞噬髓鞘成分，形成泡沫状形态，并释放IL-1β、TNF等可损伤少突胶质细胞的因子。

组织学和电镜证实：这种改变仅限于DC，导致该区域髓鞘严重丢失、轴突变性，而VC几乎不受影响。行为测试进一步显示，小鼠出现尾部无力、步态异常、排尿障碍和体重下降等症状，年老和雌性小鼠表现更严重。

综上，在衰老过程中，DC小胶质细胞依赖TGFβ信号作为关键“刹车”，防止其失控活化；一旦这一调控失效，就会引发局部髓鞘破坏和神经功能障碍。这说明TGFβ不仅是免疫抑制信号，更是维持特定脑区（或脊髓区）胶质稳态的重要检查点。

图四 TGFβ信号维持背柱小胶质细胞稳态以防止脱髓鞘

为了弄清脊髓中不同细胞如何响应小胶质细胞失去TGFβ信号，作者对12月龄的基因敲除小鼠（Cx3cr1CreER:Tgfbr2fl/fl）和对照小鼠在诱导敲除后第10、20、30天的脊髓进行了单细胞核RNA测序，共分析了超过18万个细胞核。

结果显示：随着TGFβ信号被阻断，小胶质细胞和未成熟少突胶质细胞数量逐渐增加，而成熟少突胶质细胞明显减少，说明髓鞘修复可能受阻。

进一步聚焦小胶质细胞（共1.1万余个），研究者将其分为四个亚群。其中一个亚群在Tgfbr2缺失后显著扩增，高表达疾病相关小胶质细胞（DAM）标志物（如Trem2、Apoe）、抗原呈递分子、脂质代谢基因以及能识别和吞噬髓鞘的蛋白（如Gpnmb、Lgals3）。这类细胞被命名为“TGFβ信号敏感型小胶质细胞”（TSM）。其他亚群包括：维持正常功能的稳态小胶质细胞、参与组织重塑的亚群，以及一类富含髓鞘相关RNA但失去稳态特征的“MyTE”样细胞。

通过免疫染色验证，作者发现TSM标志物GPNMB和半乳糖凝集素-3主要在背柱（DC）中上调且随时间增强；这些蛋白阳性的小胶质细胞呈泡沫状，紧紧包裹髓鞘碎片。到后期（第60天），侧柱也出现类似变化，与小胶质细胞扩散趋势一致。

研究发现了一类主要存在于DC区域的小胶质细胞亚群（TSM），其活化状态高度依赖TGFβ信号。一旦该信号缺失，TSM迅速扩增并驱动局部脱髓鞘，揭示了TGFβ在维持特定脊髓区域胶质稳态中的关键作用。

图五 研究发现总结

总结

总体而言，本研究揭示了衰老过程中DC独特的微环境，并强调了TGFβ信号在维持该区域小胶质细胞与髓鞘稳态相互作用中的关键作用。这些发现有助于更深入地理解小胶质细胞在空间上的异质性及其与少突胶质细胞之间的调控机制。此外，作者的结果为脱髓鞘病变的区域特异性易感性提供了新见解，有助于阐明某些人类疾病的发生机制。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02161-4

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