锁定关键突变！剥夺数百万人的生活，帕金森病将如何治疗？

编者按：帕金森病是一种影响全球数百万人的神经退行性疾病。自从两个世纪前首次描述这种疾病以来，科学界对的认识不断深入。然而，尽管药物能够暂时缓解症状，真正能够延缓疾病进展的疗法依然稀缺。近年来，遗传学与分子生物学等领域研究的深入为破解帕金森病带来了希望。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴推进帕金森病等各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。本文将回顾帕金森病的认知历程，并介绍帕金森病模型的最新进展。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，人类对其最早的描述可追溯至两个世纪前。1817年，英国医生詹姆斯·帕金森（James Parkinson）在论文中首次描述并记录了这种疾病。为了纪念他的贡献，后人以他的姓氏命名了这一疾病。

此后人们逐渐认识到，帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，患者的多巴胺能神经元逐渐丧失功能，导致大脑中多巴胺水平下降。神经递质的减少使患者的运动功能逐渐受损，表现为震颤、肌肉僵硬、动作迟缓等症状。随着病情进展，即使接受药物治疗，症状也常在一天中反复波动，给患者的生活带来极大困扰。

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随着研究的深入，科学家逐渐认识到帕金森病的发生并非单一原因所致，而是遗传因素与环境因素共同作用的结果。据估计，约有20%的病例由单基因突变引起。在分子层面，越来越多的证据表明，α-突触核蛋白（α-syn）的寡聚体、α-syn纤维丝及路易小体的形成，是帕金森病神经退行性病变的核心环节。已有研究提示，遗传突变、α-syn蛋白相关结构病变以及其他细胞病理改变都可能共同驱动神经元退化的发生与加速。

目前尚无方法可以根治帕金森病，但药物治疗已能显著改善其临床症状。左旋多巴口服制剂仍是现阶段缓解帕金森病运动障碍的基础疗法。但随着病程延长，患者对多巴胺能治疗的反应逐渐减弱。过去数十年中，帕金森病药物创新主要集中在提升左旋多巴的生物利用度或采用多巴胺受体激动剂来模拟其作用，真正能延缓疾病进展的创新疗法研发仍是一大难题。

遗传学进展为帕金森病疗法的开发提供了新的切入点。其中，LRRK2基因的功能获得性突变被认为是家族性帕金森病最常见的遗传原因之一，同时也是散发性帕金森病的重要风险因子。该基因编码富亮氨酸重复激酶2（leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2）。

目前，研究人员已鉴定出超过250种

LRRK2

LRRK2

为了更深入地理解帕金森病的发病机制、揭示相关突变对疾病的影响，动物疾病模型的构建是重要基础。

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近期，研究人员成功构建了一种携带全新

LRRK2

研究结果显示，携带双等位突变的老年小鼠可出现典型的帕金森病症状，包括运动障碍、关键运动神经元丢失等。值得一提的是，该模型在疾病晚期呈现出与人类帕金森病高度一致的渐进性神经退行性病变，而在生命早期却表现出短暂的运动能力增强。这一反常现象为理解帕金森病从功能亢进到功能衰退的动态演变过程，提供了全新的研究视角。

总体而言，该研究建立了一种无需外源基因过表达或外部刺激，即可自发出现运动障碍与神经病理特征的帕金森病小鼠模型。该模型还原了人类帕金森病的关键病理特征，为深入解析LRRK2突变相关帕金森病的致病机制及开发靶向治疗策略奠定了基础。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。

在全球老龄化加速的背景下，衰老与中枢神经系统（CNS）功能退化及神经退行性疾病风险上升密切相关。细胞衰老、蛋白质稳态失衡、慢性炎症反应及神经再生能力减退等多重因素共同促进了神经系统的逐步退变，并显著增加帕金森病与阿尔茨海默病等疾病的发病风险。

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为应对衰老相关的CNS疾病挑战，全球科研与产业界正积极探索创新。针对该领域的特殊挑战，药明康德建立了多项CNS专属的药物代谢与药代动力学（DMPK）能力。例如，其“漏斗”（Funnel）体外检测模型展现出高度准确性，能够有效区分可穿透血脑屏障的药物与因被动扩散能力不足或受外排转运蛋白影响而无法进入的药物，帮助合作伙伴快速识别潜力候选疗法，从而高效推进研发进程。

与此同时，为了更深入地理解PD的发病机制，并筛选潜在的治疗药物，药明康德生物学业务平台体内药理学部还构建了多种高质量的动物疾病模型，全面覆盖针对PD研究的不同需求。此外，平台配备了完善的运动功能障碍行为学检测平台，可开展多种行为学实验，用于多维度评估动物运动能力的变化， 为PD模型的功能验证提供了全面支持。

在创新药物研发愈发依赖综合性技术平台的当下，药明康德凭借“一体化、端到端”的CRDMO平台，持续赋能全球合作伙伴在帕金森病等CNS疾病领域实现突破，加速创新成果的转化与落地，惠及全球患者。展望未来，药明康德将继续秉承“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。

参考资料：

[1] Tanner, Caroline M, and Jill L Ostrem. “Parkinson's Disease.” The New England journal of medicine vol. 391,5 (2024): 442-452. doi:10.1056/NEJMra2401857

[2] Stocchi, F., Bravi, D., Emmi, A. et al. Parkinson disease therapy: current strategies and future research priorities. Nat Rev Neurol 20, 695–707 (2024). https://doi.org/10.1038/s41582-024-01034-x

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