靶向B细胞衰老！复旦大学附属中山医院等单位合作发文：改善新免疫检查点阻断疗法效果的策略

近日，复旦大学附属中山医院/复旦大学附属上海市第五人民医院及上海市医学表观遗传学重点实验室研究团队合作共同在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了研究论文，题为“Targeting senescent EGR1+ B cells enhances immunotherapy efficacy in esophageal squamous cell carcinoma”，本研究中，研究人员整合了食管鳞状细胞癌（ESCC）患者在接受新辅助免疫化疗（NICB）前后的单细胞 RNA 数据，发现了一组衰老的 EGR1 表达 B 细胞亚群，其与不良病理反应相关。EGR1 是调节 B 细胞衰老的关键转录因子。这些衰老的 B 细胞通过衰老相关分泌表型（SASP）驱动肿瘤微环境（TME）中的慢性炎症，促进免疫抑制性 TREM2+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的诱导，从而抑制抗肿瘤免疫并导致 NICB 治疗失败。此外，研究人员还发现非瑟酮是一种抗衰老药物，可减轻 B 细胞衰老并增强 NICB 的疗效。本研究结果凸显了衰老的 EGR1+ B 细胞在食管鳞状细胞癌免疫治疗失败中的作用，并表明将 B 细胞衰老作为靶点是一种改善新免疫检查点阻断疗法效果的策略。

食管鳞癌新辅助免疫治疗：前景虽好，耐药难题亟待攻克

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免疫检查点阻断（ICB）已成为晚期或转移性食管癌的一线治疗手段，显著提高了无进展生存期（PFS），这一点在 KEYNOTE-181、KEYNOTE-590、ESCORT-1st 和 ORIENT-15 试验中得到了证实。基于这些结果，一项单臂 II 期试验评估了新辅助免疫检查点阻断（NICB）在局部晚期可手术食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中的疗效。尽管前景看好，但 NICB 的病理完全缓解（pCR）率≤40%，而且仅 PD-1/PD-L1 轴已被证明不足以预测或解释 ESCC 患者对 NICB 的反应。这些发现强调了阐明 NICB 耐药机制的必要性，以优化免疫治疗并改善 NICB 的治疗效果。

EGR1 是一种关键的转录因子，它调控 B 细胞的衰老

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为了评估 EGR1 转录活性与 B 细胞衰老之间的关系，研究人员使用算法从食管鳞状细胞癌（ESCC）的 B 细胞中推断转录因子活性。分析显示，EGR1+ B 细胞中 EGR 家族转录因子活性显著增加。该活性与 SASP（R = 0.44，p < 0.001）和细胞衰老评分（R = 0.31，p < 0.001）呈正相关。此外，P21 的表达水平以及各种衰老相关通路的活性均升高，进一步证实了 EGR1+ B 细胞与衰老之间的关联。

在小干扰 RNA（siRNA）介导的 EGR 家族基因沉默后，B 细胞在转录和蛋白质水平上表现出 P21、TGF-β 和 IL-6 表达的显著降低。尤其是，与敲低其他 EGR 家族成员相比，EGR1 敲低导致衰老相关转录本的下调更为明显。此外，TNF-α 和 IL-10 在转录水平上显著下调，蛋白质水平也相应降低。在 si-EGR1 处理后，B 细胞的 CD80、CD86 和免疫球蛋白 A（IgA）水平升高，而 CD69 和主要组织相容性复合体（MHC）II 类分子的表达降低，这表明 EGR1 敲低选择性地调节 B 细胞的活化、共刺激、抗原呈递和抗体同种型表达。这些发现表明 EGR1 在转录和蛋白质水平上调控 B 细胞的衰老表型。

EGR1 是一种关键的转录因子，它调控 B 细胞的衰老

研究还表明，尽管非瑟酮单药治疗表现出显著的抗肿瘤效果，但数据表明，联合治疗与单独使用任何一种药物相比，能进一步增强肿瘤消退。这表明用非瑟酮靶向衰老的 EGR1+ B 细胞不仅能直接减轻其免疫抑制作用，还可能与免疫检查点阻断协同作用，恢复 T 细胞功能并最大限度地发挥抗肿瘤免疫作用。

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00605-6

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