科学家找到大脑从阿尔茨海默病中恢复的方法，能量危机才是元凶，

一个世纪以来的科学共识正在被打破。克利夫兰大学医院和凯斯西储大学的研究团队在《细胞报告医学》上发表的最新研究显示，即使是晚期阿尔茨海默病造成的大脑损伤，也可能通过恢复细胞能量平衡实现完全逆转。

在两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型中,研究人员不仅成功预防了疾病发生,更令人震惊的是,他们在病情严重的小鼠身上实现了认知功能的完全恢复。这一发现颠覆了阿尔茨海默病"不可逆"的传统观念,为全球数千万患者带来了真正的希望。

从能量枯竭到大脑崩溃

这项研究的核心发现指向一个关键分子:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,简称NAD+。这是细胞能量代谢中的核心物质,几乎参与所有生命活动所需的能量转换过程。就像汽车需要汽油才能运转一样,大脑细胞需要NAD+来维持正常功能。

研究团队分析了多个小鼠模型和人类阿尔茨海默病患者的脑组织样本,发现了一个惊人的共同特征:NAD+水平的急剧下降。虽然正常衰老也会导致NAD+逐渐减少,但在阿尔茨海默病患者大脑中,这种下降要严重得多。

"我们发现阿尔茨海默病的核心问题是大脑无法维持NAD+的健康水平。"研究资深作者、神经精神病学教授安德鲁·皮珀博士解释说。这种能量分子的耗竭导致细胞逐渐失去执行基本功能的能力,最终引发级联式的病理损伤。

研究使用了两种经典的阿尔茨海默病小鼠模型。一组携带影响淀粉样蛋白处理的人类基因突变,另一组则携带tau蛋白的异常基因。淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结是阿尔茨海默病最显著的病理特征,这两种模型分别模拟了疾病的不同发病机制。

在这些小鼠身上,研究人员观察到与人类患者极为相似的广泛脑损伤:血脑屏障破坏、神经纤维退化、慢性炎症反应、海马体新生神经元减少、神经细胞间通讯障碍,以及大范围的氧化损伤。这些小鼠还表现出严重的记忆障碍和认知功能下降。

药物带来的惊人逆转

研究团队使用了一种名为P7C3-A20的化合物来恢复NAD+平衡。这种由皮珀实验室开发的药理化合物,其作用机制与市面上的NAD+补充剂完全不同。补充剂会将NAD+水平推高到可能促进癌症发生的危险范围,而P7C3-A20只是帮助细胞在压力状态下维持正常的NAD+水平,不会超出生理范围。

科学家发现，阿尔茨海默病的部分原因是由于大脑能量供应崩溃，而恢复这种平衡可以逆转动物模型中的损伤。即使是病情严重的大脑也能恢复正常的记忆和功能。图片来源：Shutterstock

实验设计包括两种策略:一是在症状出现前就开始治疗,观察能否预防疾病发生;二是等到疾病已经进展到晚期才开始干预,测试能否逆转已经形成的损伤。

结果超出了所有人的预期。预防性治疗如预期般阻止了疾病发生,但晚期治疗的效果更加令人震撼。即使在病情严重的小鼠中,恢复NAD+平衡也能让大脑修复那些由基因突变造成的严重病理损伤。

两种小鼠模型都实现了认知功能的完全恢复。血液检测显示,磷酸化tau蛋白217的水平恢复正常,这是最近获批用于人类阿尔茨海默病临床诊断的生物标志物。这一客观指标进一步证实了疾病进程确实被逆转了,而不仅仅是症状缓解。

"在两种截然不同的动物模型中都观察到这种效果,而这两种模型由不同的遗传因素引起,这强化了恢复大脑NAD+平衡可能帮助人类患者康复的观点。"皮珀博士说。

该研究的第一作者卡利亚尼·乔贝博士补充道:"我们不仅证明了基于药物的方法可以在动物模型中实现这一目标,还确定了人类阿尔茨海默病大脑中可能与逆转能力相关的候选蛋白质。"

从实验室到诊室的漫长旅程

这些发现为阿尔茨海默病治疗理念带来了根本性转变。一个多世纪以来,几乎所有研究都集中在预防疾病或延缓进展,没有任何一项临床试验是以逆转疾病为明确目标设计的。这种研究方向本身就源于"阿尔茨海默病不可逆"的深层假设。

"最关键的结论是,它传递了一个充满希望的信息,阿尔茨海默病的影响可能并非永久性的。"皮珀博士强调,"在某些情况下,受损的大脑可以自我修复并恢复功能。"

然而,从动物实验到人类临床应用还有相当长的路要走。小鼠模型虽然能够模拟阿尔茨海默病的许多特征,但与人类疾病仍存在差异。人类的阿尔茨海默病通常经历数十年的缓慢进展,涉及更复杂的病理机制和个体差异。

这项技术目前正由皮珀博士联合创立的格伦加里脑健康公司进行商业化推广,该公司位于克利夫兰。下一步工作包括设计精密的人体临床试验,以确定在动物模型中观察到的疗效是否能转化到患者身上。

"这种新的康复治疗方法需要进入精心设计的人体临床试验阶段。"皮珀博士解释说。实验室研究的后续工作还包括:确定大脑能量平衡的哪些具体方面对康复最重要;识别和评估逆转阿尔茨海默病的其他辅助方法;以及研究这种方法是否对帕金森病等其他神经退行性疾病也有效。

这项研究还建立在团队此前发表于《美国国家科学院院刊》的工作基础上,那项研究表明恢复NAD+平衡能够促进严重创伤性脑损伤后的结构和功能恢复。这进一步支持了能量代谢在神经系统修复中的核心作用。

从科学突破到临床应用,从动物模型到人类患者,这条路径充满挑战但也充满希望。对于全球超过5500万阿尔茨海默病患者和他们的家庭来说,这项研究首次将"康复"这个词带入了可能的范畴。即使最终临床试验的效果不如动物实验那样戏剧性,只要能部分逆转认知衰退,就已经是医学史上的重大突破。