Brain丨吡格列酮可减弱阿尔茨海默病模型中补体介导的小胶质细胞突触吞噬作用

突触丢失是阿尔茨海默病发生和进展过程中最早出现的核心病理特征之一。近年来的研究表明，异常激活的小胶质细胞可通过补体系统错误地 “ 标记 ” 并吞噬功能性突触，从而加速神经环路退化。然而，针对这一病理过程的有效药物干预策略仍然十分有限。

近日，慕尼黑大学（ LMU ）神经病理学研究中心（ ZNP ）联合德国神经退行性疾病中心（ DZNE ），由Yuan Shi和JochenHerms共同领导 的研究团队在 Brain 期刊在线发表题为Pioglitazone attenuates complement-mediated microglial synaptic engulfment in an Alzheimer’s disease model的研究论文。该研究在阿尔茨海默病小鼠模型中证实，吡格列酮能够显著减弱补体介导的小胶质细胞突触吞噬作用，从而保护神经突触结构。

研究团队结合纵向在体双光子成像、多通道免疫组织化学、超分辨率共聚焦显微镜以及三维重建技术，对突触 — 小胶质细胞相互作用进行了系统分析。结果显示，连续 4 周的吡格列酮治疗不仅维持了树突棘密度，还显著提高了突触的长期稳定性。

机制研究表明，吡格列酮可显著减少突触表面的补体蛋白 C1q 沉积，从而抑制补体依赖性的小胶质细胞突触吞噬过程。这一发现提示，吡格列酮并非仅通过抗炎或代谢调节发挥神经保护作用，而是直接参与调控突触稳态。

吡格列酮可减弱阿尔茨海默病模型中小胶质细胞对突触的异常吞噬。

超分辨率成像显示，在阿尔茨海默病小鼠中，小胶质细胞聚集于淀粉样斑块周围并吞噬突触结构；经吡格列酮处理后，小胶质细胞溶酶体内突触成分明显减少，提示该药物有助于保护突触连接、减缓早期突触丢失。

“ 我们早已认识到，小胶质细胞在大脑发育和神经退行性疾病中通过突触修剪发挥着关键作用， ” 该研究第一作者 祖娟 博士 与共同第一作者 李聪 博士 和 崔漠尘 博士 表示， “ 但吡格列酮能够通过调节补体信号通路，精准影响这一过程， 这点令人印象深刻。也为之后针对与突触病理的治疗打开了新的思路。 ”

研究人员认为，该研究为吡格列酮在阿尔茨海默病早期阶段的药物再利用（ drug repurposing ）提供了重要的理论基础，也为以突触保护为核心靶点的治疗策略开辟了新的研究方向。

祖娟 博士、 李聪 博士和 崔漠尘 博士为本文的共同第一作者。

论文链接：https://doi.org/10.1093/brain/awaf462

制版人：十一

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