氟硼酸酯的高效合成 ｜氟化学

聊砌块，说化学

本文开发了一种实用且可扩展的烯基硼酸酯脱氧氟化方案，使用 Deoxo-Fluor 作为脱氧氟化试剂，并将底物预转化为三氟硼酸盐，高效、温和地将单氟化片段引入复杂分子骨架，实现了多种苄基和烯丙基醇的高效氟转化。

关键词：烯基硼酸酯，氟化反应

DIO：10.1021/acsorginorgau.5c00112

氟化策略

氟化片段的策略性掺入已被证明是优化化合物特性的有力工具，包括设计用于治疗ER 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌 GDC-0927 及其改进版本 Giredestrant（GDC-9545）。

氟化有机硼化合物的构建

氟化有机硼化合物的构建可通过引入硼片段、安装氟或两种方法结合。在广泛用于引入氟化取代基的其他方法中，脱氧氟化方法发挥了关键作用。

反应条件

本文开发出一种实用且可扩展的羟烷基取代芳基和烯基硼酸酯脱氧氟化方案，以模型底物 1a/4a 为研究对象，对脱氧氟化反应条件进行了系统优化。

核心反应体系

通过实验产量与产率对比，确定该反应的核心体系。

以化合物4a为底物时，对反应条件进行轻微优化，将离子三氟硼酸盐片段转化为非极性频那醇酯，实现了硼酸酯的完全转化，并通过两步以 83% 的产率分离出频那醇 5a。

底物范围

适用底物类型

• 涵盖伯、仲、叔各级苄基醇和烯基醇，产物产率在 28%-87% 之间；

• 耐受酯基、NBoc 保护氨基等多种官能团，可直接制备功能化氟化分子；

• 对于邻/间/对位取代的芳基醇，通过灵活调整试剂（部分底物改用 XtalFluor-E），可将目标产物产率提升至 45%-52%。

反应局限性

• 含 C(sp3)-B 键的饱和硼酸酯、环己烯衍生硼酸酯、杂环硼酸酯及酚类化合物反应效果不佳，产物多为未定义的聚合物；

• 部分特殊取代底物（如邻/间位取代苄基醇）初始产率较低，需通过更换试剂改善。

产物应用

氧化反应

氟化硼酸酯（或直接使用脱氧氟化反应后的粗制三氟硼酸盐）与 H2O2反应，可高效生成相应的酚衍生物，产率最高达 80%。

反应优势：无需繁琐的硼保护基转化与纯化步骤，大幅简化流程。

Suzuki 交叉偶联反应

在优化的反应条件下，氟化硼酸酯能与含嘧啶、恶唑等杂环的溴化物高效发生 C-C 偶联反应，目标产物产率在 28%-89% 之间。

反应优势：耐受未保护的醇羟基、酯基，还能兼容酮羰基、醛基等敏感官能团，为复杂杂环分子的合成提供了便捷路径。

总结

本文建立了一套实用的烯基硼酸酯脱氧氟化方案——底物兼容性广、官能团耐受性强、可扩展性好，且产物应用场景丰富，能够高效地将单氟化脂肪族片段引入目标分子，为药物化学中优化药物代谢动力学性质、材料科学中调控分子功能提供了强有力的合成工具。