Science：耶鲁大学Clark团队揭示线粒体如何成为神经元的“身份密码”

神经元需要大量能量来工作，而线粒体就是细胞的“能量工厂”。但科学家不清楚：这些线粒体在大脑中是如何分布的？它们的位置和形状是随意的，还是跟神经元类型、活动水平有关？

近日，耶鲁大学Damon A. Clark研究团队在《Science》杂志发表了“Spatial and morphological organization of mitochondria in neurons across a connectome”揭示了年神经元在连接组中线粒体的空间与形态组织。

利用果蝇全脑电子显微镜连接组图谱，作者发现：线粒体的形状和位置并非随机，而是高度依赖神经元类型和所用神经递质，甚至可作为识别神经元的“细胞指纹”。它们在轴突或树突中的定位非常精准（误差仅2–3微米）且不同神经元及其亚细胞区域有各自固定的分布模式。更重要的是，线粒体倾向于聚集在活动频繁或突触密集的区域。在小鼠视觉皮层中也观察到类似的细胞类型特异性，尽管具体规则略有不同。这项研究揭示：线粒体不仅是能量工厂，更是连接神经环路结构与功能的“亚细胞信标”。

图一 在果蝇LC视觉投射神经元中可视化线粒体

要理解大脑如何工作，光看神经元之间的“连线”（突触）还不够，还得看支撑这些连接的“能量站”：线粒体。

电子显微镜连接组不仅能重建神经环路，还保留了线粒体等亚细胞结构的高清图像。虽然知道线粒体会聚集在突触附近供能，但它们在不同神经元中是如何系统性分布的？形状和位置是否具有规律？又如何与环路功能匹配？这些问题长期不清楚。

作者利用果蝇半脑连接组这一超大规模数据集（包含约25,000个神经元、10万多个线粒体），聚焦于已知功能的视觉投射神经元（LC细胞）。这些神经元结构清晰、类型明确、数量充足，非常适合分析。

研究发现：线粒体的形态和定位并非随机，而是高度依赖神经元类型，并精准对应其突触分布和功能需求。

图二 线粒体形态具有神经元区段和神经元类型的特异性

作者利用果蝇和小鼠的高分辨率电子显微镜连接组数据，系统分析了数十万个线粒体的形态。他们发现：线粒体的形状（如大小、圆润度、复杂度）并非随机，而是高度依赖神经元类型和神经递质类型，甚至能作为识别细胞身份的“指纹”。

在果蝇视觉神经元中，不同类型的细胞（如LC4 vs LC11）在线粒体体积和形状上存在明显差异；GABA能神经元的线粒体普遍比多巴胺能的小。更惊人的是，仅凭一段几十微米长神经纤维中的线粒体形态，机器学习模型就能较准确地判断该神经元属于哪种类型或使用哪种神经递质。

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这种特异性不仅存在于果蝇，在小鼠皮层中同样成立：兴奋性与抑制性神经元的线粒体形态截然不同，分类准确率高达99%。

此外，同一神经元的不同部分（树突、轴突、连接段）虽然线粒体形态有区段特征，但不同类型神经元之间的差异模式在各区段中高度一致，提示存在一种“全局调控机制”统一设定整颗神经元的线粒体形态。

简言之：线粒体不只是能量工厂，它们的“长相”藏着神经元的身份密码，并在进化上保守，为连接组研究提供了新的细胞识别工具。

图三 线粒体在突触前的定位与自发活动和连接性相关

作者接下来探究：线粒体在大脑中的分布是否与神经活动和环路连接有关？

他们首先发现，不同脑区的线粒体密度和突触密度高度一致并且与该区域的自发神经活动（如钙信号波动），尤其是“有多少突触靠近线粒体”和“每个突触分配到多少线粒体体积”这两个指标，最能预测活动强弱。

这提示两种可能：要么线粒体增强了突触功能，使活动更强；要么活跃的突触主动“吸引”线粒体聚集。无论哪种机制，都说明线粒体与突触活动紧密耦合。

更关键的问题是：线粒体是否偏好某些特定类型的突触？比如，是否更愿意靠近某些特定下游目标的突触？

结果发现：5-羟色胺能神经元的突触最“受宠”，线粒体覆盖度最高；多巴胺能和章鱼胺能神经元的突触则较少被覆盖。

进一步分析显示，大多数神经元投向不同靶细胞的突触在线粒体覆盖上差异不大。但有一个例外：肯扬细胞（Kenyon cells，果蝇学习记忆的关键神经元）。它们投向不同靶标的突触，线粒体覆盖度差异显著且稳定，说明线粒体的定位可能由突触后靶标的身份决定。

这表明：线粒体不仅响应整体活动水平，还可能参与调控特定神经连接的功能特异性，为理解突触多样性提供了新视角。

总结

本研究开发的定量与机器学习方法，不仅揭示了线粒体形态和定位的细胞类型特异性，还可推广至其他亚细胞结构分析。随着连接组数据日益丰富，这类方法将助力发现细胞组织新规律，并阐明亚细胞结构如何支撑神经环路功能。

文章来源

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads6674

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