2026年首篇《细胞》！上海交大团队揭秘糖尿病关键特征

在全球范围内，2型糖尿病影响着近10%人口的生活质量和寿命。作为一种慢性代谢疾病，2型糖尿病的病理机制复杂且多样。其中，人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）的异常聚集与沉积是2型糖尿病中的关键病理特征。90%的2型糖尿病患者胰岛中存在由hIAPP形成的淀粉样沉积。

hIAPP是一种由胰岛β细胞分泌的激素蛋白，参与调节血糖水平。但在β细胞衰亡时，hIAPP很容易纤维化，错误折叠并聚集成淀粉样沉积，破坏β细胞的结构与功能，加速疾病进程。因此，若能从源头上抑制hIAPP纤维化或是直接清除hIAPP纤维，有望为2型糖尿病的治疗开辟全新途径。

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不过，在开发潜在疗法之前，一个基础问题必须得到解决：在患者体内实际形成的hIAPP纤维究竟具有怎样的空间结构？精确的结构信息是设计靶向药物的基础。以往的研究已经报道了实验室条件下形成的hIAPP纤维结构，以及体外用患者提取物诱导生成的纤维结构。但由于淀粉样纤维具有多态性，不同环境下常常会形成不同构象，因此这些体外制备的hIAPP纤维未必能真实反映患者体内的病理纤维形态。

在2026年的首篇《细胞》论文中，来自上海交通大学的研究团队成功解析了2型糖尿病患者胰腺组织中hIAPP纤维的冷冻电镜结构，为理解2型糖尿病的发病机制并开发靶向hIAPP的药物提供了重要信息。上海交通大学Bio-X研究院曹骎教授与上海交通大学医学院附属新华医院张飞教授为论文共同作者。

长期以来，研究hIAPP纤维结构的一大难点在于：在2型糖尿病患者不需要进行胰腺手术或穿刺活检的情况下，如何获得患者的胰腺组织样本？最新论文的研究团队创新性地利用了一类特殊患者的样本——那些同时患有2型糖尿病且因其他疾病（如胰腺癌）需接受胰腺切除手术的患者。

基于这一思路，研究团队在获得患者知情同意的情况下，收集到了6位患者的胰腺组织，并利用冷冻电镜解析出了其中3位患者的hIAPP纤维高分辨率结构。

▲来自其中一位患者样本的hIAPP纤维冷冻电镜结构（图片来源：参考资料[1]）

结构分析显示，来自3位患者的胰腺hIAPP纤维结构高度一致，均呈现一种此前未报道过的Ω形折叠构象。每个纤维由两条对称的原纤维丝组成，包含hIAPP蛋白的第2至第37位氨基酸残基。与以往体外实验中获得的纤维结构相比，患者来源的纤维形态明显不同，显示出额外的电子密度，表明可能存在与纤维结合的配体分子。研究人员识别出多个潜在的配体结合位点，这些位点可能成为未来药物设计的靶点。

值得一提的是，这项研究还发现胰腺hIAPP纤维的结构与阿尔茨海默病中的Aβ纤维在局部片段上具有相似性，两者的特定片段呈现出几乎相同的三维构象。

▲胰腺hIAPP纤维与阿尔茨海默病Aβ纤维结构的比较（图片来源：参考资料[1]）

此前有假说认为，这两种疾病的蛋白质之间存在“交叉播种”现象，即一种疾病的病理蛋白可能促进另一种疾病相关蛋白的错误折叠与聚集。临床记录也显示，2型糖尿病患者患有阿尔茨海默病的概率也更高。此次揭示的纤维结构相似性，为这种“交叉播种”假说提供了新的证据，也为开发针对多种淀粉样纤维相关疾病的治疗药物提供了新的思路。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

综上，这项研究通过结构生物学的方法揭示了胰腺hIAPP纤维的独特结构，为理解2型糖尿病的病理机制并开发新的治疗方法提供了重要的科学依据。期待未来的研究将进一步探索这些纤维的形成机制以及它们在疾病进程中的作用，为2型糖尿病的治疗提供更有效的策略。

参考资料：

[1] Liu et al., Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients with type 2 diabetes. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.001

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