Nature | 单细胞视角下的人类生殖道发育与区域化机制

撰文 | 阿童木

人类生殖道的形成是一项高度精密的胚胎形态发生过程，依赖多种组织来源的旁分泌信号协同作用，并在发育推进过程中逐步受到性激素信号的调控【1】。除性腺之外，内部生殖器官主要来源于中间中胚层形成的米勒管和沃尔夫管（ Müllerian and Wolffian ducts ） ，以及内胚层形成的泌尿生殖窦；外生殖器则由生殖结节发育而来，涉及中胚层、内胚层与表面外胚层的协同参与【2】。

在胚胎早期阶段，无论遗传性别如何，米勒管和沃尔夫管都会短暂共存。随后，性腺分化成为生殖道发育的关键转折点。在XY胚胎中，SRY基因驱动睾丸形成，睾丸支持细胞（Sertoli细胞）分泌抗米勒管激素，促使米勒管退化；与此同时，睾丸间质细胞 （ Leydig 细胞） 产生的睾酮及其代谢产物二氢睾酮，分别推动沃尔夫管和下生殖道向男性方向分化。相对地，在XX胚胎中，由于缺乏这些信号，沃尔夫管逐渐消失，米勒管、泌尿生殖窦和生殖结节则分化为女性生殖道结构【3】。 值得注意的是，生殖道各前体结构在初始阶段均由未分化上皮及其周围间质构成。发育过程中，间质往往先于上皮发生性别相关的分化，并在米勒管和沃尔夫管沿头尾轴建立空间边界时发挥关键作用。

生殖道发育异常可导致多种先天畸形、不育甚至肿瘤发生。例如，约7%的女性存在先天性子宫结构异常，这一比例在反复流产人群中显著升高。然而，人类生殖道发育的细胞组成及其分子调控网络长期缺乏系统性认知，现有理解多依赖模式动物研究或静态组织学观察。近年来，单细胞转录组技术开始应用于人类胚胎研究，但相关工作多聚焦于性腺或局部管道区域【4】，对于两性生殖道沿头尾轴的模式化与区域化过程的系统解析仍然 欠缺 。

近日， Wellcome Sanger研究所 Roser Vento-Tormo 、 John C. Marioni 和 Luz Garcia-Alonso 实验室等在

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Spatiotemporal cellular map of the developing human reproductive tract

作者 对孕后 6至21周的89例胎儿生殖道样本进行了单细胞RNA测序、染色质可及性测序、原位测序以及Visium空间转录组分析 。整合分析共识别出52种生殖道特异性细胞类型。在发育早期，样本中可检测到体腔上皮、米勒管、沃尔夫管、泌尿生殖窦和生殖结节相关细胞，并混有部分肾脏和肾上腺细胞。随着孕期推进，XX胎儿中逐步出现输卵管、子宫颈和阴道的女性特异性细胞，其中子宫与宫颈在细胞组成上高度相似；XY胎儿中则出现附睾、输精管和前列腺的男性特异性细胞。内部器官周围普遍可见平滑肌与支持性间质结构。图谱还捕捉到两性中残存的与遗传性别不一致的管道 细胞 残余，例如女性中的沃尔夫样细胞以及男性中的输卵管样细胞，提示在完全退化之前，男性米勒管可能出现过短暂的分化程序。外生殖器如阴茎和阴蒂在两性中未显示性特异性细胞类型，而是共享尿道上皮、勃起组织、龟头和包皮等结构。

米勒管约在孕后6周由体腔上皮分化并形成，在沃尔夫管信号引导下向尾侧迁移并最终与泌尿生殖窦融合。通过谱系轨迹分析，研究解析了孕后6–8周米勒管出现、迁移及初始退化阶段的关键细胞谱系。体腔上皮前体分化出上皮和间质两条轨迹，在男性样本中还可观察到由间质分支出的退化谱系。上皮谱系在分化初期出现一轮短暂的标志基因上调，随后迁移相关基因 活性 逐步增强，并沿头尾轴呈现协调分布。间质谱系早期上调上皮-间质转化相关基因，以及多种迁移因子。男性退化分支中特异性上调自噬和WNT抑制相关基因，这些特征在女性样本中缺失。整合转录与染色质信息后 发现 ， 米勒管形成依赖上皮与间质迁移程序的协同激活，而退化阶段则伴随男性特异性的WNT抑制和自噬特征 。

研究进一步利用空间转录组数据，在雌雄胎儿中重建米勒管和沃尔夫管沿头尾轴的连续空间位置顺序（或轴向框架），并据此刻画区域化的渐变过程。在女性中，腰骶段HOX基因在子宫颈和阴道间质中特异上调，而胸段HOX基因则模式化输卵管区域；在男性中，类似的HOX轴向编码在附睾和输精管中同样成立。除HOX基因外，米勒管和沃尔夫管间质中还呈现多种沿头尾轴梯度分布的转录因子，这些模式在两性之间既有共享，也存在明显差异。

生殖道异型共培养实验显示，间质细胞先行获得区域 特征 ，并通过信号交流引导上皮分化。对米勒管和沃尔夫管头尾轴上的细胞通信分析表明，WNT、BMP、视黄酸、整合素和IGF信号在不同区域形成特定组合，从而塑造上皮的区域命运。一些 互作 事件在两性 生殖道 中呈互为对应的轴向分布，提示其为保守的区域化机制。

在功能层面，研究发现成年输卵管和附睾中已知的区域分化特征在胎儿期即开始建立。胎儿输卵管上皮中，多个基因沿头尾轴呈现稳定梯度分布，并在成年组织中得以维持；胎儿附睾非纤毛上皮同样显示出与成年功能分区一致的转录特征。这些结果表明， 人类生殖道的功能区域化并非出生后才出现，而是在胎儿期已经开始建立并延续 。

在外生殖器方面，尽管生殖结节中未检测到性特异性细胞类型，但间质勃起组织在发育过程中呈现阶段性差异。人类男性化编程窗口位于孕后8–14周，在这一时期，雄激素信号在尿道海绵体和相关间质中最为活跃。分析显示，男性尿道海绵体中特异上调多种已知雄激素靶基因，并伴随Notch信号和细胞黏附相关相互作用增强，这些特征与阴茎尿道管化过程相吻合。

鉴于胎儿期对外源性信号高度敏感，研究还系统评估了临床药物和环境化学品对生殖道发育的潜在影响。通过整合药物靶点和激素受体的时空表达模式，研究预测了不同细胞类型的易感窗口，并在胎儿子宫类器官中验证了双酚A和苄基丁基邻苯二甲酸酯的类雌激素效应 ，发现 暴露后纤毛细胞增加，上调PGR和雌激素响应基因，与类雌激素作用一致，并在成人类器官中观察到相似的转录特征。这些结果为评估孕期环境暴露风险提供了直接的实验依据。

综上所述 ， 本 研究构建了一个高分辨率的时空多组学图谱，系统描绘了人类生殖道在第一和第二孕期的细胞组成、空间组织和分子调控逻辑，阐明了性特异性信号如何推动器官二态分化及不匹配 生殖管 的退化过程，为理解先天异常、环境暴露和生殖疾病 发生等 奠定了细胞学基础。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09875-2

制版人： 十一

参考文献

1. Robboy, S. J., Kurita, T., Baskin, L. & Cunha, G. R. New insights into human female reproductive tract development.Differentiation97, 9–22 (2017).

2. Baskin, L. et al. Development of the human penis and clitoris.Differentiation103, 74–85 (2018).

3. Hannema, S. E. & Hughes, I. A. Regulation of Wolffian duct development.Horm. Res. 67, 142–151 (2007).

4. Garcia-Alonso, L. et al. Single-cell roadmap of human gonadal development.Nature607, 540–547 (2022).

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