Cell Rep Med丨破解PD-1耐药困局

以抗PD-1抗体为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法，虽为癌症治疗带来了突破性进展，但临床中多数患者仍存在完全缓解率偏低、易产生耐药性等问题。其中，无法有效重新激活终末耗竭的CD8 ⁺ T细胞，是制约疗效的关键因素之一。白细胞介素-10（IL-10）虽能直接扩增并激活终末耗竭CD8 ⁺ T细胞，且与ICB联合使用时存在协同增效作用，但其严重的血液毒性（如重度贫血、血小板减少）极大限制了临床应用。此前研发的IL-10类药物（如AM0010），因毒性问题导致给药剂量受限，在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中未能显著改善疗效，因此，优化IL-10结构以降低毒性、保留治疗活性，成为当前亟待解决的核心问题。

广东菲鹏制药股份有限公司（简称 “ 菲鹏制药 ” ）研究团队在国际医学期刊Cell Reports Medicine上发表题为：An innovative engineered IL-10 monomer strengthens T cell-mediated anti-tumor responses through anti-PD-1 cis-delivery的研究成果，针对当前多数患者对抗PD-1疗法反应不佳、易出现耐药的临床痛点，团队成功研发出抗体融合蛋白FP008（ anti-PD-1×IL-10M ） ，并已推进至临床阶段，为肿瘤免疫治疗领域这一长期存在的核心瓶颈，提供了兼具原创性与临床转化潜力的解决方案。

研究团队 将 野生型IL-10（WT IL-10） 工程化改造为 减毒的IL-10单体（命名为IL-10M）。与WT IL-10相比，IL-10M对PBMC分泌TNF-α的抑制活性明显降低，对单核细胞中STAT3的磷酸化激活作用减弱；且即便在高浓度下，对红细胞的吞噬活性也显著低于WT IL-10，大幅降低了血液毒性风险。基于上述改造，研究构建了抗PD-1×IL-10M融合蛋白（代号FP008）：通过（G4S）4G连接子将IL-10M偶联至抗PD-1抗体轻链C端，同时在Fc区采用铰链稳定的hIgG1 LALA突变体。该融合蛋白具备三重核心优势： （1） 靶向富集：借助抗PD-1的特异性结合能力，可将IL-10M精准递送至肿瘤微环境中高表达PD-1的耗竭CD8 ⁺ T细胞，减少对单核细胞等周围免疫细胞的非特异性结合； （2） 顺式激活：耗竭CD8 ⁺ T细胞表面共表达PD-1与IL-10R，抗PD-1结合PD-1后，可增强IL-10M与IL-10R的局部结合效率，提升IL-10信号通路的激活水平，从而弥补IL-10M单体活性降低的不足； （3） 安全性提升：Fc区的LALA突变消除了补体依赖细胞毒性（CDC）和抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC），避免了Fc区相关的毒性反应。

关键研究结果

1. 体外功能验证：增强耗竭CD8 ⁺ T细胞活性且毒性较低 。 靶向结合与信号激活：抗PD-1×IL-10M对高表达PD-1的HEK-IL-10R-hPD-1细胞的结合活性，显著高于同型对照（Isotype×IL-10M），且能激活更强的IL-10报告基因信号；该效应可被抗PD-1抗体阻断，证实了顺式激活机制的存在；改善T细胞功能：在体外诱导的耗竭CD8 ⁺ T细胞（PD-1 ⁺ TIM3 ⁺ ）中，抗PD-1×IL-10M可显著减少细胞凋亡、促进IFN-γ分泌，并增强对PANC.05.04肿瘤细胞的杀伤活性；且该效应依赖IL-10R信号，可被IL-10R抑制剂逆转；低细胞因子释放风险：在健康人PBMC培养体系中，抗PD-1×IL-10M仅诱导低水平IL-8，IL-2、IFN-γ、TNF-α等细胞因子几乎未检出，提示其引发细胞因子释放综合征（CRS）的风险较低。

2. 体内抗肿瘤疗效：广谱且克服耐药 。 肿瘤靶向富集：在 MC38 荷瘤小鼠中， ⁸⁹ Zr 标记的抗 PD-1×IL-10M 在 120 小时时肿瘤摄取量显著高于 Isotype×IL-10M，主要富集于肿瘤、肝脏和脾脏。剂量依赖性抑瘤：在 CT26、MC38、EMT6 等多种小鼠肿瘤模型中，抗 PD-1×IL-10M 呈剂量依赖性抑制肿瘤生长，且疗效优于抗 PD-1 单药或 IL-10-Fc 单药。即使在抗 PD-1 耐药模型（如 EMT6）中，先使用抗 PD-1 再序贯抗 PD-1×IL-10M 仍能显著抑瘤。重塑肿瘤免疫微环境：治疗后肿瘤内 CD45 ⁺ 免疫细胞（尤其是 CD3 ⁺ CD8 ⁺ T 细胞）比例升高，调节性 T 细胞（Treg）比例降低；同时减少终末耗竭 CD8 ⁺ T 细胞（PD-1 高 TOX 高）比例，增加功能性 IFN-γ ⁺ GZMB ⁺ CD8 ⁺ T 细胞数量。诱导持久免疫记忆：在 CT26 和 MC38 模型中，完全缓解（CR）的小鼠再次接种肿瘤细胞时均能排斥肿瘤，且脾脏和淋巴结中 CD8 ⁺ 中枢记忆 T 细胞（TCM，CD44 ⁺ CD62L ⁺ ）比例显著升高，证实持久免疫保护作用。

3. 安全性验证：非人灵长类动物中耐受性良好 。 在食蟹猴的 GLP 毒性研究中（每周静 脉注射 0.5、2.5、10mg/kg，共 5 次，随后 4 周恢复期）：

• 血液安全性：各剂量组未出现白细胞、红细胞、血小板显著异常，仅最高剂量组（10mg/kg）网织红细胞轻度升高，无重度贫血迹象。

• 肝肾功能与细胞因子：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）等肝功能指标正常，仅 10mg/kg 组 IL-6、IL-18 轻度升高，停药后恢复正常。

• 免疫细胞稳定：外周血 CD8 ⁺ T 细胞、CD4 ⁺ T 细胞、Treg 比例无剂量依赖性变化，仅 10mg/kg 组 NK 细胞轻度减少，恢复期恢复正常。

研究意义

• 解决毒性瓶颈：通过 IL-10 单体改造和抗 PD-1 靶向递送，首次在非人灵长类中证实 IL-10 类药物可在 10mg/kg 高剂量下无显著血液毒性，突破传统 IL-10 的剂量限制。

• 克服耐药机制：直接靶向终末耗竭 CD8 ⁺ T 细胞，无需依赖 PD-L1 表达，为抗 PD-1/L1 耐药、PD-L1 低表达的实体瘤患者提供新策略。

• 临床转化进展：目前已启动抗 PD-1×IL-10M 的临床试验，首名患者已入组，适应症覆盖肾细胞癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤。

核心结论

本研究开发的抗 PD-1×IL-10M 融合蛋白，通过工程化 IL-10 单体降低毒性，借助抗 PD-1 的顺式递送增强对耗竭 CD8 ⁺ T 细胞的靶向激活，在多种肿瘤模型中展现强效、广谱的抗肿瘤活性，并在非人灵长类中证实良好安全性。该策略为克服抗 PD-1 耐药、解决 IL-10 毒性问题提供了全新方案，具有重要临床转化价值。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00588-9

制版人：十一

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