Cell Metab | 新型催乳素释放肽类似物NN501减肥机制与疗效

撰文丨李淡宁

以GLP-1RAs为首促胰岛素类药物可引起显著的体重下降，且总体上被认为是安全的，但仍存在一些不良胃肠道反应的问题，包括恶心，停药后体重快速反弹。此外，减重治疗中的重大难题是体重难以长期维持，因为代谢适应会导致能量消耗下降，从而抵消脂肪减少所带来的效应。遗憾的是，试图通过药物手段提高能量消耗的策略通常因安全性问题而失败。因此，临床上仍迫切需要寻找既安全、又能够作用于能量平衡的新型替代疗法。

在小鼠和人类中，G 蛋白偶联受体 10(GPR10) 发生突变都会导致早发性肥胖。目前已知 GPR10 的唯一配体是催乳素释放肽( prolactin-releasing peptide，PrRP) 。 PrRP/GPR10 信号通路同时影响能量摄入和能量消耗的潜力，再加上在人类中发现的与肥胖相关的受体突变，使该系统成为开发替代性肥胖治疗策略的一个极具吸引力的靶点。已有研究报道，经系统给药的改造型 PrRP 肽可在啮齿动物中降低体重。这些类似物的设计旨在延长肽在循环中的半衰期。然而，其具体作用机制尚不清楚，包括它们是否能够进入大脑。

近日， 英国曼彻斯特大学生物、医学与健康学院 Simon M. Luckman 团队 与诺和诺德 Ann Maria Kruse Hansen 团队 ， 联合 在Cell Metabolism杂 志上, 发表了题为Analog of prolactin-releasing peptide reduces body weight primarily through sustained fatty acid oxidation rather than hypophagia的文章，报道了一种 PrRP 类似物—化合物 NN501。该化合物在饮食诱导性肥胖（diet-induced obese，DIO）小鼠中对食物摄入的影响有限，但对脂肪酸氧化具有显著促进作用。NN501 所实现的体重下降效果与促胰岛素类治疗相当，且两者在作用上显示出潜在的协同性。NN501不会引起明显的胃肠道不良反应，也不会导致瘦体重丢失。

为了研发疗效更好的催乳素释放肽类似物，本文研究人员基于内部研发数据，进行了改造；最终筛选出化合物 NN501 。在饮食诱导性肥胖（ DIO ）小鼠中，连续 28 天每日皮下注射 NN501 可导致剂量依赖性的体重下降（ 500–4,000 nmol·kg ⁻ ¹ ），最大体重降低幅度可达 23% ± 1% ，且仅伴随轻微的食物摄入减少。在治疗结束后，小鼠体重逐渐回升，但在最高剂量组中，即使在停药 28 天后，体重仍未恢复至治疗前水平。此外，未观察到食物摄入的代偿性暴食反跳反应。NN501 注射可反复引起急性能量消耗升高，该效应与化合物在体内的系统暴露相对应，并在昼夜周期内趋于均衡。上述结果与长效 GLP-1 类似物 NN2220 的作用形成鲜明对比。NN2220 在化学结构和药效学上几乎与司美格鲁肽（semaglutide）相同。

为更直接地证明 NN501 主要通过增强脂质代谢发挥作用，研究人员采用系统给药方式注射肉碱棕榈酰转移酶 -1 （ carnitine palmitoyltransferase-1 ， CPT-1 ）抑制剂依托莫昔尔（ etomoxir ），以阻断脂肪酸氧化。由于每日同时进行皮下（ s.c. ）和腹腔（ i.p. ）注射，所有小鼠均出现轻度的应激相关体重下降。然而，与仅接受 i.p. 载体注射、并在 30 分钟后给予 s.c. NN501 的小鼠相比，后者在 7 天内体重显著下降（约 7% ）。如前所述， NN501 处理可降低 RER （提示脂肪利用增加）并提高能量消耗。单独给予 etomoxir （ 10 mg·kg ⁻ ¹ ， i.p. ）对上述参数无显著影响，但可逆转 NN501 对体重、脂肪酸氧化及能量消耗的作用。紧随其后，研究人员研究 NN501 对食物摄入量的微小影响，并测试是否存在明显的不良反应，对 NN501 进行了单次注射实验。首先，NN501 给予自由进食的 C57B6/J 雄性小鼠，并记录夜间的食物摄入量。结果显示，NN501 使这些小鼠的食物摄入量略有但显著下降，这种效应持续约 1 小时。随后，NN501 被给予野生型小鼠及 Prlhr ( 编码 GPR10) 基因敲除（knockout）同窝小鼠。由于缺失受体的突变小鼠会出现肥胖，因此该实验在 8–12 周龄的幼鼠中进行。结果显示，NN501 在野生型小鼠中仍引起了轻微但显著的食物摄入下降，而在 Prlhr-/-突变小鼠中未观察到此效应。

为了研究 PrRP 类似物是否可以进入大脑，并可能作用于调控能量摄入和/或消耗的中枢神经回路，小鼠静脉注射（i.v.）带 VivoTag-750 标记的 NN501，并与载体注射的对照组进行比较。注射后 1 小时或 4 小时处死小鼠，清理大脑并进行光片显微镜处理，以观察全脑荧光信号。定性分析显示， NN501 VT750 信号存在于血管和脉络丛，以及脑室周围结构（circumventricular organs, CVOs）：延髓后区（AP）、中间隆起（ME）、终板血管器官（OVLT）和穹窿下器官（SFO），其中注射 1 小时后信号最强。对照组小鼠的大脑中未检测到荧光信号。随后，研究人员将NN501与 GLP-1RA 的作用区域进行了分析。类似于 GLP-1RA，NN501 也激活另一个潜在下游靶区 PSTN。PSTN 中含 Tachykinin 1 的神经元（TAC1 PSTN）已被认为参与多种天然激素的减重效应。通过 FOS 免疫组织化学数据分析，结果证明了系统给药的 GLP-1RA 或 NN501 都能激活 TAC1 PSTN 神经元。更进一步的数据表明，TAC1 PSTN 神经元对 NN501 的减重效应是必需的，但对系统性 GLP-1RA 并非必需。与此同时，研究人员从机制上阐明了NN501的功能。数据证明NN501 慢性给药的减重作用依赖于 GPR10 和 NPFFR2两个受体。

综上所述， 本文数据链清晰，思路完整。虽然相同剂量，NN501 总体重降低量无法与GLP-1RA进行媲美；但其疗效却优于GLP-1RA，因NN501对食欲有轻微影响，其瘦体质流失将减少，停药后体重的反弹效应低于GLP-1RA，同时对肠胃的副作用也将更小。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00481-4

制版人： 十一

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