Oncogene丨发现KRT81可作为结直肠癌的潜在治疗靶点

肿瘤细胞的远处转移是 结直肠癌 相关死亡的最大风险因素 之一。 肿瘤细胞的转移过程复杂，包括细胞脱落及黏附、侵袭、循环系统迁移等；细胞骨架提供机械动力，膜特化结构介导基质降解和趋化，整合素协调黏附与信号转导，核质协调确保基因组适应性。因此， 肿瘤细胞远处转移是多种亚细胞结构动态协作的结果，而细胞骨架动态改变是贯穿其中的关键步骤 。

近日，中山大学附属第六医院陈代词研究员团队联合郅敏教授在Oncogene上发表了文章KRT81 promotes metastasis ofcolorectal cancer by acting as a protein scaffold for ezrin。该研究发现角蛋白81（Keratin81, KRT81）可通过调节其下游分子ezrin的蛋白表达、亚细胞定位及Thr567位点的磷酸化水平来调控细胞丝状伪足的形成，且MYO1B可ezrin的募集过程提供动力。此项研究发现了一个包含KRT81、MYO1B和ezrin的新调控轴，该轴可调控肿瘤细胞丝状伪足的形成，从而影响结直肠癌细胞的迁移和侵袭行为。

该研究基于该课题组前期在 MCCC2 与结直肠癌关系的研究积累，旨在深入探讨细胞骨架调控在肿瘤转移中的功能。该课题组先用慢病毒转染的方式构建了稳定过表达和敲低 KRT81 的结直肠癌细胞系。通过体内外实验，明确了 KRT81 对结直肠癌细胞迁移的促进作用。为探索其作用机制，作者综合利用转录组学、蛋白质谱数据和免疫共沉淀技术，发现 KRT81 与细胞骨架连接蛋白 ezrin 存在相互作用，并调控其蛋白表达水平。 Ezrin 作为 ERM 蛋白家族（含 Ezrin/Radixin/ Moesin ）成员，是一种胞质外周膜蛋白，其未激活时以单体或二聚体形式存在于细胞质。 Ezrin 的完全激活有两个步骤： 1 ）当细胞接触刺激时， ezrin 被募集至富含 PIP2 的细胞膜附近，结合 PIP2 后暴露出苏氨酸残基 567 （ Thr567 ）位点； 2 ）在 PKC 、 ROCK 、 LOK 、 SLK 等激酶作用下磷酸化激活。活化态 ezrin 与 F-actin 的结合能力增强，通过连接肌动蛋白骨架与膜蛋白调控细胞信号传导，同时也为丝状伪足的形成提供结构支持，且 ezrin 还可通过调节肌动蛋白的重组，进而促进丝状伪足的形成。在此基础上，作者应用时间序列荧光成像与 kymograph 分析等动态观测技术，发现了 KRT81 可作为脚 手架蛋白调控 ezrin 的亚细胞定位，与 Thr567 位点的磷酸化水平，而 MYO1B 可为 ezrin 的细胞内转运提供动力，从而共同介导了细胞丝状伪足的形成。

在临床相关性方面，作者通过组织微阵列分析，发现 KRT81 蛋白水平与结直肠癌患者的不良预后相关， KRT81 高表达与肿瘤复发转移等临床特征显著相关，且单因素与多因素 COX 回归分析提示 KRT81 表达水平为总生存期的独立预后因素。进一步的靶向干预实验表明，敲低 KRT81 表达与抑制 ezrin 功能在限制细胞迁移和侵袭方面能够产生协同效应，这为后续相关治疗思路的探索提供了一定的实验参考。

该研究发现了一条新颖的 KRT81/MYO1B/Ezrin 调控轴，调控结直肠癌细胞丝状伪足的形成和迁移侵袭行为；敲低 KRT81 表达可显著抑制细胞丝状伪足形成和细胞迁移侵袭。因此， KRT81 可作为结直肠癌的潜在治疗靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41388-025-03665-w

制版人：十一

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