AOC，不一样的ADC！

单克隆抗体是制药界的特种兵，可以精准靶向，定点发挥药物作用。在这个基础上，给抗体药物加上小分子药，就成了抗体偶联药物ADC。

那么，如果给抗体装上一个基因片段或者是基因药物，就成了 抗体-寡核苷酸偶联药物AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugates）。

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什么是AOC？

结构上看，AOC和ADC非常像，大体结构 = 抗体 + 连接子 + 有效载荷。 但是本质上，这是一次ADC药物的进化。

ADC的载荷通常是细胞毒药物，直接对靶细胞杀伤；AOC的载荷是可编程的核酸药物（siRNA、ASO 等），可以实现靶向的基因操控，而非直接嘎掉吧细胞。

它通过抗体把核酸药物送到指定细胞，核酸则进入细胞内部，直接对致病基因进行调控。

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解决百年递送难题

核酸疗法（RNAi、ASO）一直被视为药物的终极形式，但它有个致命的弱点，就是无法稳定、精准的递送。

（1）组织靶向差：药物在血液里还没跑远，就被肝肾清理了。

（2）细胞摄取难：核酸是带负电荷的大分子，进入体内后很难穿透同样带负电的细胞膜。

（3）副作用大：全身给药后容易导致非靶向组织的毒性。

AOC 的出现，成了核酸疗法的“救命稻草”。利用抗体的特异性，核酸药物不再在体内乱串，而是实现了定向投送。这直接让那些曾经被贴上Undruggable标签的靶点（如胞内蛋白相互作用、转录因子），重新回到了精准医疗的射程内。

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临床，谁在领跑？

目前AOC的已经日趋火热，这股子热情早就从实验室蔓延到了资本市场。

Avidity Biosciences的AOC平台在肌肉疾病（如肌强直性肌营养不良）上已经拿到了令人振奋的临床数据。重要的是，该公司已经被诺华以130亿美元的价格收购！（）

Avidity有三条管线即将要进入商业化阶段。DMD44（杜氏肌营养不良症，第44号外显子跳跃）、DM1（1型强直性肌营养不良）、FSHD（面肩肱型肌营养不良症）。

这三个项目均针对目前缺乏有效疗法的神经肌肉罕见病，体现了 AOC 平台在精准靶向肌肉组织方面的优势。通过解决“不可成药”靶点，Avidity 正在利用 AOC 技术重塑这些疾病的治疗标准。

或许这也是诺华此次出手这么豪爽的主要原因，不仅买了三条成熟管线，还买了一个全球领先derisk的技术平台。

另外一家公司Dyne Therapeutics凭借公司自有的 FORCE™ 平台，正在神经肌肉项目上加速狂奔。

它们的管线和Avidity的管线极度相似，适应症也涵盖了 DMD44、DM1和FSHD。这从另一个维度印证了AOC技术的成熟和临床价值之所在。

其它在AOC领域发力的公司还包括MiRecule（该公司和赛诺菲达成总额度4亿美金的合作协议；而被诺华收购的Avidity在之前也和BMS达成总额度23亿美元的合作。

另外，在此领域深耕且比较有技术特色的公司还包括，Tallac Therapeutics（这个公司是肿瘤管线的AOC）、Denali Therapeutics （这个公司是搞透血脑屏障技术的AOC）；

除了Biotech外，跨国巨头在AOC领域也频频有动作，罗氏、基因泰克、武田早已入场，分别在评估AOC在罕见病和肿瘤学中的潜力。

当然，AOC的路并不好走。高效的内体逃逸（如何让药从细胞的小口袋里钻出来）、人体的长期耐受及复杂的CMC，都是悬在研发者头上的达摩克利斯之剑。

在胖猫看来，当前这个时点更像是一个AOC平台的转折点。 遗传病/罕见病以及肿瘤适应症，肯定会继续有大的动作出来，让我们一起拭目以待！

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