Cell Death Differ丨MTF1调控胃癌细胞铁死亡和铜死亡协同作用的新机制

金属离子代谢对维持细胞稳态具有重要影响，金属离子的过量、缺乏或异常分布将严重影响细胞的多种生理特性，甚至导致细胞死亡。近期发现的 金属离子介导的细胞死亡机制，引发了人们对其在癌症治疗中应用的浓厚兴趣。 铁死亡与铜死亡两者依赖不同金属离子，最初被分别研究，但最新证据表明：通过代谢通路交叉、关键分子调控及细胞稳态失衡等层面形成复杂协同网络，在肿瘤治疗中展现出协同增效潜力。

近日， 山东第一医科大学附属中心医院的郏雁飞、宁斌课题组在Cell Death & Differentiation上发表了题为MTF1 attenuates ferroptosis andcuproptosissynergisticpotentiation in gastric cancer的研究论文，深入阐释了金属调节性转录因子1（MTF1）调控胃癌细胞铁死亡和铜死亡的协同作用，从而驱动胃癌恶性进展的新机制。

胃癌是消化系统中最严重的恶性肿瘤之一。通过解析铁死亡与铜死亡的复杂交互作用并揭示其内在机制，有望为胃癌创新疗法开发提供新途径。该研究发现金属调控转录因子1（MTF1）是阻断铁死亡诱导剂FINO2与铜死亡诱导剂ES-Cu联合治疗增强铁死亡和铜死亡敏感性的关键基因，该效应在体外及体内实验中均得到验证。机制上，MTF1通过上调FTH1降低Fe²⁺水平，从而抑制FINO2/ES-Cu诱导的铁死亡。除直接转录上调FTH1外， MTF1还通过转录激活TRIM31， TRIM31催化NCOA4泛素化修饰，继而促进FTH1表达。另一方面，MTF1还激活铁硫簇组装2（ISCA2）介导的铁硫簇（ISC）组装及铁饥饿反应，从而抑制铜死亡和铁死亡。

这项研究系统揭示了同时使用铁死亡诱导剂与铜死亡诱导剂，加剧了胃癌细胞的死亡和氧化应激，为理解金属离子介导的肿瘤细胞死亡提供了重要理论依据。同时，明确了MTF1这一关键靶点，为开发针对性的胃癌治疗药物提供了实验基础，具有重要的临床转化价值。

山东第一医科大学附属中心医院的郏雁飞教授、宁斌教授为共同通讯作者，济南市中心医院基础医学研究中心硕士研究生栾慕华为第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01641-1

制版人：十一

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