针对两大类严重疾病！一种特殊的酶或成为治疗新兴目标

编者按：戈谢病与帕金森病是两类症状严重的疾病，它们都可能由特定的溶酶体酶功能障碍导致。当下，一系列针对溶酶体酶的研究持续推进，试图为两类疾病带来更为有效的治疗策略。作为全球医药创新的赋能者，药明康德也一直依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴推进各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。

葡萄糖脑苷脂酶（GCase）是一种由

GBA1

GBA1

戈谢病是一种典型的溶酶体贮积症，其特征是由于GCase活性严重不足，导致其底物葡萄糖神经酰胺在单核-吞噬细胞系统中异常积累，进而引起脏器肿大、骨病等一系列临床表现。

已有研究表明，纯合子的GBA1突变会导致戈谢病，而GBA1杂合子突变是已知最常见、最强的散发性帕金森病遗传风险因素。这揭示了GCase功能障碍在神经退行性疾病中的核心作用。

图片来源：123RF

过往的一些研究发现，许多致病变异并非完全破坏GCase的催化活性，而是干扰了其在细胞内的正确折叠、成熟与转运过程。新合成的突变GCase多肽在内质网中无法高效形成正确构象，从而被细胞的质量控制系统识别并滞留。

这种错误折叠导致两种主要病理后果：一方面，突变蛋白被内质网相关降解途径过早清除，导致酶无法抵达溶酶体；另一方面，内质网内异常蛋白的积累会引发内质网应激，长期慢性的内质网应激可能触发细胞凋亡通路，这在神经元中尤为有害。

在帕金森病病理中，GCase功能低下与α-突触核蛋白的异常聚集形成了恶性循环，加速了神经元内的蛋白稳态崩溃和毒性底物积累，最终导致多巴胺能神经元变性死亡。

根据上述机理，恢复或增强GCase功能被认为是能够同时干预戈谢病和帕金森病核心病理过程的潜在疾病修饰策略。

传统的戈谢病疗法包括酶替代疗法、底物减少疗法等，不过这些疗法无法透过血脑屏障，并且存在潜在的副作用。另一种策略是使用小分子与突变GCase结合，帮助其稳定构象，从而逃离内质网并转运至溶酶体。不过，许多传统的小分子虽能稳定蛋白，但也可能在一定程度上抑制其酶活性，限制了疗效。

基于此，研究领域亟待一种新的治疗策略，既能稳定突变GCase的正确折叠，又能保持甚至增强其酶活性。结构靶向变构调节剂（STAR）就是一类具备潜力的新型化合物。

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近期，一项研究识别了一个远离催化中心的“可成药”变构结合位点。通过筛选与化学生成，研究者发现了两个新型STAR化合物。

实验表明，它们能直接结合重组人GCase，并且不与已知的活性位点竞争性抑制剂竞争。在野生型及携带多种GBA1变异的戈谢病患者来源成纤维细胞中，这两种化合物均能以剂量依赖的方式显著增强GCase的酶活性。

机制上，这些STAR化合物能帮助突变GCase从内质网中释放出来，避免了被蛋白酶体过早降解，从而增加了细胞内稳定存在的GCase蛋白量，并改善了细胞稳态。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。

综上，这项研究为开发针对戈谢病以及GBA1相关帕金森病的修饰疗法提供了新思路。期待后续研究能够为戈谢病与帕金森病患者带来新的治疗机遇。

题图来源：123RF

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