类风湿关节炎治疗新进展：靶向药物、生物标志物与临床决策优化

“类风湿关节炎（RA）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，主要累及滑膜关节，亦可伴随关节外器官受累。其典型临床表现为晨僵、关节肿胀及对称性小关节多关节炎。若不予以规范治疗，患者关节功能与活动能力将进行性下降。RA的治疗历程经历了从非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素，到传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）的演进。尽管甲氨蝶呤（MTX）已成为RA治疗的基石药物，但仍有近半数患者对其单药治疗反应不足。近年来，随着生物制剂DMARDs（bDMARDs）及靶向合成DMARDs（tsDMARDs）如Janus激酶抑制剂（JAKi）的广泛应用，RA的治疗策略正逐步从疾病中心模式转向以患者为中心的个体化精准医疗。本文旨在系统综述RA的治疗进展，涵盖标准治疗、新兴疗法及精准医学策略，并探讨当前面临的挑战与未来方向。”

01 RA的发病机制与免疫治疗靶点

RA的发病是遗传与环境因素共同作用的结果。遗传因素中，MHC Ⅱ类分子（尤其是HLA-DRB101与04等位基因）关联最为显著。环境因素中，吸烟可通过促进蛋白质瓜氨酸化及诱导表观遗传改变，增加抗环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP）形成，推动自身免疫反应。在临床前期，自身抗体可能已存在多年，但滑膜炎症的启动常需“二次打击”，导致血管通透性增加、免疫细胞浸润、免疫复合物沉积及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1、IL-6）释放，最终通过基质金属蛋白酶（MMPs）介导软骨与骨破坏。

▲类风湿关节炎治疗中常规合成型、生物制剂及靶向型改善病情抗风湿药的作用机制、优势与局限性（图片来源：参考文献[1]）

02 RA标准治疗药物

1.传统合成DMARDs

甲氨蝶呤仍是RA的一线“锚定药物”，每周给药，常联合叶酸以减少不良反应。来氟米特通过抑制嘧啶合成发挥免疫调节作用，适用于无法耐受MTX的患者。柳氮磺吡啶可用于轻症或计划妊娠的RA患者。羟氯喹在重症RA中疗效较弱，但安全性良好，适用于妊娠期。

2.生物制剂DMARDs

肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）如阿达木单抗、英夫利西单抗等，具有超过20年的临床应用经验，疗效确切。阿巴西普通过阻断CD28/CD80共刺激信号抑制T细胞活化，在合并间质性肺病（ILD）的RA患者中安全性较好。IL-6抑制剂（如托珠单抗、沙利鲁单抗）能显著降低急性期反应物，但可能导致炎症指标（如CRP）显著降低，干扰以这些指标为导向的达标治疗策略评估。利妥昔单抗通过靶向CD20清除B细胞，尤其适用于血清阳性且TNFi反应不佳的患者。

3.靶向合成DMARDs：JAKi

JAKi通过阻断JAK-STAT通路抑制多种促炎细胞因子信号传导，代表药物包括托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等。该类药品口服给药、起效迅速，在csDMARDs或bDMARDs疗效不足的患者中显示出优越疗效。

03 新兴治疗策略

除已上市的JAKi外，多项新型靶向疗法正处于临床研发阶段。包括新型TNFi（如zoralizumab）、IL-6通路抑制剂（如olokizumab）、抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抗体、靶向B细胞与T细胞的生物制剂（如泰它西普、SM03）、BTK抑制剂（如fenebrutinib）等。此外，程序性死亡蛋白1（PD-1）激动剂、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂、基因与细胞治疗（如CAR-T疗法）等新机制药物亦在探索中，为难治性RA提供了潜在新选择。

04 精准医学与生物标志物

实现精准医疗需依托可预测疗效的生物标志物。目前临床应用较多的包括自身抗体（抗CCP、类风湿因子）、急性期反应物（C反应蛋白、血沉）、影像学（超声、磁共振）及滑膜组织病理分型。多生物标志物疾病活动度（MBDA）评分整合12种血清标志物能更全面评估疾病活动、预测影像学进展及治疗反应。滑膜组织活检结合RNA测序可识别不同免疫病理类型（如淋巴髓样型、弥漫髓样型），有助于指导生物制剂选择。

▲类风湿关节炎的生物标志物（图片来源：参考文献[1]）

05 总结与展望

RA治疗领域近年来快速发展，药物选择日益丰富，涵盖csDMARDs、bDMARDs、tsDMARDs及多种新兴靶向疗法。未来方向应聚焦于精准医疗的深化，通过整合临床特征、生物标志物、现个体化治疗策略的优化。同时，加强患者教育、共病管理、药物安全监测，将是提升RA整体预后与生活质量的关键。研究层面需继续推动生物标志物验证、治疗序贯策略优化及创新疗法开发，最终实现RA管理的全面精准化与患者中心化。

题图来源：123RF

参考资料

[1] Gudu T, Oztas M, Nikiphorou E. Contemporary approaches to the management of rheumatoid arthritis: precision and progress. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2025 Oct 1:102106. doi: 10.1016/j.berh.2025.102106. Epub ahead of print. PMID: 41038768.

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