6年纵向队列研究：LDL-C水平与2型糖尿病风险呈负相关（IF=10.6）

2025年11月，《Cardiovascular Diabetology》（IF=10.6）发表了一项6年纵向研究，评估了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与2型糖尿病（T2D）发病风险之间的关联，及他汀类药物治疗对该关联的影响。研究表明：普通人群中，LDL-C水平与T2D发病风险呈负相关。LDL-C水平低时观察到的T2D发病风险升高，在很大程度上独立于他汀类药物的使用，这支持了LDL-C水平作为T2D潜在生物标志物的作用。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s12933-025-02964-6

研究背景

他汀类药物会导致2型糖尿病（T2D）风险增加，并呈现出剂量依赖性。T2D发病风险升高一直被视为他汀治疗的副作用，但确切机制至今尚未明确。

大量遗传学研究显示，血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平低与T2D发病风险增加相关。根据这一结果可以假设，他汀治疗相关的T2D发病风险增加，可能是LDL-C水平降低的后果。

但并非所有相关的遗传变异研究都显示出上述关联。此外，在普通人群中，尚无研究在长随访期内探讨LDL-C水平与T2D发病风险的相关性。因此，本研究旨在评估大规模人群中LDL-C水平与新发T2D之间是否存在关联，并根据他汀类药物治疗情况进行分组，以明确他汀治疗对这一关联的影响。

研究方法

COMEGEN（全科医学合作）数据库是意大利由初级保健医生组成的一个网络，本研究基于该数据库开展了以人群为基础的队列分析。本研究筛选2010年1月至2025年3月符合以下标准的人群：

纳入标准：年龄>18岁且<90岁；可获得关于糖尿病、高血压和心血管病史的信息；可获得临床和人口统计学数据。

排除标准：患有可能限制预期寿命的疾病（癌症、外周血管疾病、静脉血栓形成、腹主动脉瘤、心脏瓣膜病和痴呆）；患有肝硬化（可能与使用他汀类药物的安全性相关）；有心血管疾病或糖尿病史。

主要结局为新诊断2型糖尿病。定义为：至少两次（不一定连续）空腹葡萄糖≥126 mg/dl，或至少一次糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%，或降糖药物使用超过30天。

统计分析方法

对于时间-事件结局，使用Cox回归模型探索T2D发病相关因素。随访时间从入组到随访结束（2025年3月）、或发生T2D、或发生心血管事件/死亡，或失访。研究选择以下因素调整组间基线特征差异：年龄、性别、BMI、空腹葡萄糖、肌酐和高血压。

为研究他汀类药物在LDL-C水平与T2D关联中可能存在的调节效应，在一个单独的调整模型中加入了交互作用项。使用Schoenfeld残差检验比例风险假设。

研究结果

研究分析了202,545例患者的健康记录，纳排后最终队列包含13,674名参与者。参与者平均62岁，58%为男性，平均基线LDL-C为105 mg/dL，52%的参与者接受了他汀类药物治疗。中位随访71.6个月（IQR 34.5–149.9），发生1,819例T2D。

LDL-C水平与T2D发病风险的关联

单因素分析显示，新发T2D与年龄、性别、空腹葡萄糖、BMI、血清肌酐、LDL-C、他汀类药物治疗、高血压之间存在显著关联。多因素Cox回归模型中，除性别外，其余预测因子均保持统计学显著性。其中，LDL-C水平与新发T2D呈显著负相关（p < 0.001），即较低的LDL-C水平与较高的T2D风险相关。

图.调整年龄、性别、BMI、血糖、肌酐和高血压后，LDL-C水平和T2D发病风险的关联

他汀类药物和LDL-C水平的交互作用

按照他汀类药物治疗情况进行分层。接受他汀治疗的患者中有1,426例（20%）新诊断T2D，未接受治疗的患者中有395例（6%）新诊断T2D（p<0.001）。他汀类药物治疗与LDL-C水平在T2D风险上存在显著交互作用（调整后HR 1.0，95%CI 1.0–1.01，p=0.017）。

图 . 调整年龄、性别、 BMI 、血糖、肌酐和高血压后，他汀类药物治疗与 LDL-C 水平的交互作用

对LDL-C水平按四分位数分为四组：低（< 84 mg/dL）、中（≥ 84至< 107 mg/dL）、高（≥ 107至< 131 mg/dL）、极高（≥ 131 mg/dL），这四组分别发生T2D 787例（27.6/1,000人年），489例（17.4/1,000人年），347例（13.5/1,000人年），196例（8.4/1,000人年）。与其他各组相比，极高LDL-C组的T2D发病率显著更低（所有p< 0.001）。

低水平LDL-C组发生T2D的风险最高，且随着LDL-C水平升高，T2D风险急剧下降；其他三组中T2D风险的下降趋势更平缓。

图.T2D风险随LDL-C水平变化

在所有LDL-C组中，使用他汀类药物均以大致恒定的程度增加T2D风险，但在极高LDL-C组中存在显著差异：与未使用他汀类药物相比，使用他汀类药物的T2D风险显著升高（交互作用调整后HR 1.68，95%CI 1.09–2.58，p=0.018）。

使用独立的多因素Cox模型分析各组中他汀类药物对T2D风险的影响，所有组中均显示使用他汀类药物显著增加T2D风险（均p<0.001），极高LDL-C组的风险明显更高。四组调整后HR分别为1.75（95%CI 1.39–2.20），1.63（95%CI 1.32–2.00），1.54（95%CI 1.22–1.95），2.41（95%CI 1.64–3.53）。

本研究的主要发现包括：

1）在普通人群中，血浆LDL-C水平与T2D发病风险负相关

2）他汀类药物的使用与LDL-C水平存在显著交互作用，LDL-C水平相同的情况下，使用他汀类药物的个体T2D风险更高。

3）按照LDL-C水平分为四组后，该交互作用仅在LDL-C水平极高组中达到统计学显著性。

既往观察性研究表明，影响LDL-C水平的单基因和多基因因素（如LDL-C多基因风险评分）均与T2D风险呈负相关。

已知多个基因位点的变异（例如HMGCR、APOE、PCSK9）对LDL-C和T2D具有相反的影响。但遗传学研究也表明，并非所有变异都同时对LDL-C水平和T2D风险产生相反效应。例如，ABCG5/G8和LDLR基因中降低LDL-C的变异并未改变T2D风险，此外，某些降低LDL-C水平的等位基因亚群反而对T2D具有更强的保护作用。

在此背景下，血脂与葡萄糖代谢的异质性通路可能构成了LDL-C水平与T2D风险之间相互作用的基础，但仍需进一步研究以阐明病理生理机制。

本研究是首个在大规模、未经筛选的普通人群中探讨该关联的研究，而非依赖生物样本库的参与者或遗传学Meta分析。与以往方法不同，本研究采用的基层医疗数据库能代表一般人群，该数据库不仅包含已确诊疾病的患者，也涵盖大量无疾病（或至少未意识到患病）的个体，并对其进行了长期的随访观察。

在本研究背景下，长期随访观察到LDL-C水平与新发T2D之间存在明确的负相关：LDL-C<84 mg/dL的个体T2D风险最高，LDL-C>131 mg/dL者风险最低，这一现象可能反映了特定遗传变异的影响。

那些同时与低LDL-C水平和高T2D风险存在关联的基因，通过多种不同通路影响LDL-C水平，例如胆固醇吸收（NPC1L1）、内源性胆固醇合成（HMGCR）。HMGCR基因中降低LDL-C的等位基因与较高的空腹胰岛素水平和BMI相关，提示其可能通过胰岛素抵抗相关机制促进T2D的发生。

尽管已有多种生物学通路被提出用于解释他汀类药物导致T2D风险增加，但其确切机制仍不明确，低密度脂蛋白（LDL）受体可能发挥了关键作用，本研究的发现为此提供了支持。

然而，本研究在低LDL-C水平人群中未观察到他汀药物治疗的显著交互作用，这可能意味着血浆LDL-C水平低所观察到的T2D风险升高，在很大程度上独立于他汀类药物的使用。

研究局限性

• 研究并未揭示LDL-C水平低与T2D风险升高之间潜在的病理生理机制。

• 缺乏基线使用他汀类药物的强度和剂量数据，因为他汀类药物增加T2D风险具有剂量依赖性。

• 研究未纳入遗传学分析。

• 研究缺乏生活方式（如体力活动和饮食模式）变化相关数据，这些因素可能影响T2D风险。

• 关键变量（包括BMI、空腹葡萄糖、肌酐和胆固醇）的缺失数据比例过高，无法进行可靠的插补，减少了调整模型的样本量。

研究的关键优势

使用了来自普通人群的数据，有助于减轻因疾病漏诊所导致的潜在偏倚。这种方法也克服了临床试验中常见的局限性，即在没有糖尿病诊断的受试者中，随机化后往往很少进行血糖检测。

研究结论

普通人群中，血浆LDL-C水平与T2D发病风险呈负相关。在LDL-C水平较低时观察到的T2D发病率升高，在很大程度上独立于他汀类药物治疗。研究结果支持将LDL-C作为T2D的潜在生物标志物。

参考文献：Cardiovasc Diabetol 24, 429 (2025). https://doi.org/10.1186/s12933-025-02964-6