PROTAC®乳腺癌新药有望获批；多款分子胶新药为癌症等患者带来希望

编者按：诱导接近（induced proximity）机制通过将蛋白或核酸拉近形成复合体，从而调控靶点功能。基于该机制发展而来的靶向蛋白降解剂（TPD）已成为新药研发的重要方向，为许多以往被视为“不可成药”的靶点提供了干预可能。近年来，诱导接近机制的应用已逐步拓展至难以成药靶点的抑制剂开发、组织特异性药物的设计等多个方向。药明康德在TPD技术刚刚起步时，就开始布局相关能力和技术，积累了丰富的成功经验，搭建起集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一站式赋能平台。同时，药明康德的核心策略之一是跟随科学的发展。面对层出不穷的新分子类型，药明康德及时捕捉机遇，为立足前沿的创新者赋能。本文将回顾2025年诱导接近领域新药研发的最新进展，并介绍药明康德的一体化CRDMO平台如何高效解决这一领域药物开发过程中的诸多挑战。

异双功能性蛋白降解剂：首款PROTAC®新药有望获批

异双功能性蛋白降解剂通过一端结合靶点蛋白，另一端连接介导蛋白酶体、溶酶体或细胞内吞等降解过程的功能性蛋白，实现对特定靶点蛋白的选择性降解。目前该领域进展最快的为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）。今年8月，美国FDA已受理靶向雌激素受体（ER）降解剂vepdegestrant的新药申请，用于治疗既往接受过内分泌治疗、ER+/HER2-且伴有ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。若最终获批，它将成为首个获FDA批准的PROTAC®雌激素受体降解剂，也标志着在PROTAC®概念诞生二十余年后，此类疗法将迈入全新发展阶段。

除vepdegestrant外，还有多款异双功能性蛋白降解剂也取得了积极临床进展。例如，Arvinas公司靶向LRRK2的PROTAC®分子ARV-102，其在1期临床试验中显著降低了健康志愿者中枢神经系统和外周中的LRRK2蛋白水平；同样是Arvinas公司在研的靶向BCL6的PROTAC®分子ARV-393在首次人体临床试验中，也已在多名非霍奇金淋巴瘤患者中观察到治疗应答。

值得一提的是，新一代异双功能性蛋白降解剂所针对的靶点已不再局限于已有获批药物所作用的成熟靶点（如ER、AR、BTK、EGFR、IKZF等），而是拓展至更多传统小分子药物难以干预的靶点类型，包括STAT6、BCL6、IRF5等转录因子，以及IRAK4、KRAS G12D等长期难以成药的靶点。其治疗范围也从肿瘤学逐步延伸至神经退行性疾病和免疫介导疾病，凸显出靶向蛋白降解策略在攻克以往“不可成药”靶点方面的广阔潜力。

此外，异双功能性蛋白降解剂的降解范围以及拓展至细胞外蛋白。比如，Biohaven公司开发的靶向蛋白降解剂BHV-1300和BHV-1400表现出显著降低细胞外蛋白水平的能力。这两款在研药物均为双特异性分子，一端结合靶蛋白，另一端结合肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）。该受体可介导肝细胞通过内吞作用，将靶蛋白摄入细胞内并降解。临床研究显示，这两款产品注射入患者体内后，短短数小时内即介导了靶蛋白的快速降解，蛋白水平降幅达到70%-80%，凸显出这类药物迅速的起效速度以及临床应用潜力。

分子胶降解剂：在研疗法获积极进展，多家大型药企达成合作

分子胶降解剂通过与靶蛋白或E3泛素连接酶结合，即可诱导或稳定它们之间的相互作用，从而实现蛋白降解。2025年，多款在研分子胶降解剂获得积极临床结果。例如，百时美施贵宝在今年美国血液学会（ASH）年会上公布了在研口服E3泛素连接酶cereblon调节药物（CELMoD）mezigdomide和iberdomide针对多发性骨髓瘤患者的更新临床研究结果，以及golcadomide在NHL患者中的研究进展。

Monte Rosa Therapeutics公司在研的靶向降解GSPT1的分子胶降解剂MRT-2359，在治疗对雄激素受体（AR）靶向疗法耐药的去势抵抗性前列腺癌患者时表现出抗癌活性。其靶向VAV1的分子胶降解剂MRT-6160也在健康志愿者中进行的1期临床试验中表现出良好的安全性和耐受性，可将外周血T细胞中的VAV1水平降低超过90%。今年9月，该公司还与诺华（Novartis）达成新的研发协议，以联合开发针对免疫介导疾病的创新分子胶降解剂。

除了诺华，今年还有多家大型药企也在分子胶领域达成合作，突显这一领域受到的广泛关注。例如，今年6月，吉利德科学（Gilead Sciences）与Kymera Therapeutics公司达成研发授权与许可合作，共同开发靶向CDK2的分子胶降解剂。再如，艾伯维（AbbVie）公司在1月与Neomorph公司达成超16亿美元的分子胶蛋白降解剂研发合作。

一体化平台助力分子胶早期发现

药明康德一体化平台的能力不但涵盖PROTAC®，还包括分子胶、以及多种新兴双功能分子。以分子胶药物发现为例，早期研发阶段中，无偏倚药物筛选的低命中率始终是一大挑战。为助力合作伙伴有效应对这一难题，药明康德采取了“双轨并进”的策略，构建起一套兼顾广度与深度的化合物库体系：一方面，通过多样化的DNA编码化合物库（DEL）大范围探索新靶点；另一方面，借助聚焦化合物库精细化研究已知蛋白体系，提升发现效率。

在分子胶药物的早期发现过程中，药明康德不仅依赖DNA编码化合物库进行筛选，还不断引入并整合多种先进技术，以助力合作伙伴拓展分子胶药物的发现能力。其中，亲和筛选质谱（ASMS）提供无标记筛选手段。药明康德构建了一个涵盖超过37万个小分子的广谱化合物库，通过比较这些分子在单蛋白与双蛋白条件下的质谱信号差异，精准识别出能够促进蛋白–蛋白相互作用的潜在分子胶候选物，从而识别出潜在促互作的小分子。

▲药明康德分子胶发现平台

与此同时，公司还部署高通量筛选（HTS）技术。在“一孔一化合物”的自动化运行模式下，结合蛋白结合能力或降解能力等功能性实验，HTS能迅速锁定具备生物活性的候选分子，大幅提升筛选效率与准确性。通过将ASMS与HTS等多维筛选工具与DEL平台深度融合，药明康德打破了单一筛选方式的限制，让更多不同类型的靶点进入分子胶研究视野，进一步拓宽了分子胶在多类靶点上的研发空间。

超越蛋白降解，创新诱导接近药物获得概念验证

选择性降解目标蛋白仅是诱导接近机制的应用方向之一。近年来，多家公司正基于该机制开发调控信号通路的新策略。例如，Revolution Medicines公司研发的RAS抑制剂elironrasib通过招募呈递蛋白cyclophilin，实现对激活状态下KRAS G12C蛋白的特异性靶向与抑制。今年7月，该药物获FDA授予突破性疗法认定，用于治疗携带

KRAS G12C

另一创新策略则以Halda Therapeutics公司的调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）为代表。该类异双功能分子一端结合癌细胞中富集的靶点蛋白，另一端结合细胞生存所必需的关键蛋白。当这两种蛋白在癌细胞中共存时，RIPTAC分子可使其相互靠近并形成复合体，从而导致关键蛋白失活，进而选择性诱导癌细胞死亡。该公司主打管线为一款RIPTAC候选药物HLD-0915靶向雄激素受体，其在1/2期试验中已显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象，包括前列腺特异性抗原（PSA）水平下降以及依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）观察到的缓解。基于该平台潜力，强生公司（Johnson & Johnson）于今年11月宣布将以总额30.5亿美元收购Halda Therapeutics。

强生公司之外，多家大型药企也在布局非降解型诱导接近疗法。例如，今年2月，礼来（Eli Lilly and Company）与Magnet Biomedicine公司签署一项近13亿美元的合作协议。双方合作的范围不仅涉及基于分子胶的蛋白降解剂研发，还将探索利用分子胶促进蛋白质之间产生诱导接近和协同作用，精确靶向疾病相关组织的创新机制。

再如，今年5月，基因泰克（Genentech）与Orionis Biosciences达成超20亿美元的研发合作协议，致力于开发靶向难以成药靶点的小分子单价分子胶药物，用于治疗癌症。11月，第一三共与General Proximity达成研发合作，共同开发新一代基于诱导接近的抗癌药物，等等。

▲2025年大型药企在诱导接近领域的布局（数据来源：公开资料，截至12月9日）

诱导接近领域的创新无处不在。药明康德的核心策略之一是跟随科学的发展。面对层出不穷的新分子类型，药明康德及时捕捉机遇，为立足前沿的创新者赋能。

展望未来，药明康德将继续依托全球研发基地与生产网络，以一体化、端到端的CRDMO模式，助力包括靶向蛋白降解剂在内的诱导接近药物的开发，帮助合作伙伴将科学创新转化为惠及全球患者的变革性药物。

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