Cell Metab | 梁莉/王志章团队揭示尿苷调控CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫的新机制

免疫检查点阻断（ICB）疗法虽在癌症治疗中取得显著临床效益，但面临治疗耐受性和适应症不明确等局限，影响了其广泛应用【1,2】。肿瘤微环境中代谢产物对ICB治疗抵抗发挥重要作用，尿苷作为肿瘤细胞代谢产物，具有维持细胞能量、促进ATP合成及参与糖蛋白合成（如UDP-GlcNAc）等多重功能【3】。研究表明，尿苷可通过促进淋巴细胞分化增强抗感染免疫力【4】。然而，尿苷如何调控T细胞抗肿瘤免疫的作用和分子机制仍不清楚。

2025年12月29日，南方医科大学基础医学院病理学系/南方医院病理科的梁莉/王志章教授团队在Cell Metabolism杂志发表了题为Uridine Depletion Impairs CD8⁺ T Cell Antitumor Activity through N-Glycosylation的研究文章，该研究揭示了尿苷介导CD45蛋白N-糖基化促进CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫的新机制，系统阐述了肿瘤微环境内尿苷耗竭的形成过程与调控机理，并提出免疫治疗耐药的诊疗新靶点及联合治疗策略。

本研究通过多组学数据挖掘与临床队列分析，发现SNX17表达与肿瘤中CD8+ T浸润及ICB治疗敏感性呈负相关。深入探索发现，SNX17通过调控代谢微环境抑制CD8⁺ T细胞功能。代谢组学与功能实验表明，敲除SNX17肿瘤细胞上清及肿瘤组织尿苷水平显著升高，而外源补充尿苷可直接激活CD8⁺ T细胞并抑制小鼠肿瘤生长。进一步研究发现，肿瘤细胞与CD8⁺ T细胞竞争肿瘤微环境中尿苷，过表达SNX17可导致肿瘤微环境尿苷耗竭，CD8+T细胞摄取尿苷减少，进而引起PD1抗体治疗抵抗。

尿苷激活CD8⁺ T细胞的深层机制在于其对蛋白质糖基化的调控。尿苷在细胞内可代谢为UDP-GlcNAc，进而促进关键膜蛋白CD45的N-糖基化。增强糖基化的CD45能够正调控LCK/ZAP70的磷酸化，从而强化TCR信号传导，最终有效激活CD8⁺ T细胞。抑制N-糖基化或CD45功能均可阻断尿苷的这一作用。

上游机制研究表明，SNX17通过直接结合并稳定转录因子RUNX2，防止其发生溶酶体降解。稳定的RUNX2进而转录上调尿苷分解酶UPP1的表达，加速尿苷的分解消耗，最终导致肿瘤微环境中尿苷匮乏。回复实验证实了“SNX17-RUNX2-UPP1-尿苷消耗”这一信号轴在调控微环境尿苷水平中的核心作用。

综上所述，本研究发现尿苷是一种可调节CD8+ T细胞活性的免疫代谢物，揭示了癌细胞通过降低肿瘤微环境中尿苷的水平，抑制抗肿瘤免疫的分子机制；SNX17可作为癌症免疫治疗耐药的预测性生物标志物，而尿苷或许是一种有前景的免疫治疗药物。

南方医科大学南方医院博士后肖建彪、南方医科大学博士研究生李志洋、南方医科大学南方医院丁轶教授、南方医科大学硕士研究生朱科锦、南方医科大学博士研究生郑志浩为该论文共同第一作者，南方医科大学基础医学院病理学系/南方医院病理科梁莉教授和王志章教授为该论文共同通讯作者。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00530-3

参考文献：

1.Zou, W., Wolchok, J.D., and Chen, L. (2016). PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy: Mechanisms, response biomarkers, and combinations. Sci. Transl. Med. 8.

2.Topalian, S.L., Hodi, F.S., Brahmer, J.R., Gettinger, S.N., Smith, D.C., McDermott, D.F., Powderly, J.D., Carvajal, R.D., Sosman, J.A., Atkins, M.B., et al. (2012). Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. N Engl J Med 366, 2443–2454.

3.Nwosu, Z.C., Ward, M.H., Sajjakulnukit, P., Poudel, P., Ragulan, C., Kasperek, S., Radyk, M., Sutton, D., Menjivar, R.E., Andren, A., et al. (2023). Uridine-derived ribose fuels glucose-restricted pancreatic cancer. Nature 618, 151–158.

4.Connolly, G.P., and Duley, J.A. (1999). Uridine and its nucleotides: biological actions, therapeutic potentials. Trends in Pharmacological Sciences 20, 218–225.

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