Sci Adv：为什么记忆能“粘”在脑海里？Bong-Kiun Kaang团队揭示生长激素驱动海马印迹细胞成熟机制

记忆储存在一类被称为“印迹细胞”（engram cells）的特化细胞中，但这一过程背后的分子机制仍不清楚。

2025年12月19日，韩国基础科学研究所Bong-Kiun Kaang在Science Advances发表：Growth hormone is required for hippocampal engram cell maturation，揭示了生长激素是海马记忆印迹细胞成熟所必需的。

作者发现，在小鼠齿状回中，印迹细胞内启动生长激素（GH）合成的初始翻译过程对其成熟至关重要。通过使用翻译抑制剂进行时间进程实验，发现这一关键分子在学习过程中会立即被翻译。鉴定出生长激素正是这一关键因子——它在记忆巩固开始后的最初几分钟内，特异性地在印迹细胞中被翻译出来。利用显性负性突变（G118R）阻断GH活性会阻碍印迹细胞的成熟；而促进活动依赖性的GH摄取，则可缓解因翻译抑制所导致的印迹细胞成熟缺陷。综上所述，作者的研究结果表明，生长激素是海马印迹细胞成熟的关键介导因子。

图一 印迹细胞成熟始于学习发生之时

为确定记忆印迹细胞成熟的时程窗口，作者提出：学习并非在经历结束后才启动，而是在过程中就已开始。他们利用蛋白质合成抑制剂茴香霉素在小鼠情境恐惧训练的不同时间点给药，将记忆巩固划分为三个阶段：学习中（初始）、学习后早期和晚期。

结果：

只有当三个阶段同时被阻断时，齿状回的印迹细胞才完全无法成熟：其树突棘密度未增强、突触前递质释放概率无提升（PPR和mEPSC频率不变）、突触后特性（如AMPA/NMDA比、蘑菇型棘比例）也与非印迹细胞无异；更重要的是，即使光遗传激活这些细胞也无法引发记忆相关的僵直行为。而只要保留任一阶段（尤其是学习期间的初始翻译），印迹细胞就能获得部分功能并支持记忆提取。值得注意的是，学习前注射茴香霉素并不影响动物当时的学习表现或CA1神经元的钙反应，说明记忆获取本身不依赖新蛋白合成，但印迹细胞要成为长期记忆的“有效载体”，必须从学习发生的那一刻起就启动蛋白质合成，记忆的“硬件”是在经历中实时构建的，而非事后补装。

图二 生长激素在活跃神经元中局部翻译驱动印迹成熟

接下来，作者探索驱动印迹细胞成熟的分子机制。基于茴香霉素实验提示关键翻译发生在学习过程中或刚结束时，他们重新分析了小鼠海马在学习期间的翻译组数据（核糖体保护片段/RNA-seq），发现学习后5分钟翻译效率发生显著变化。

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结果：

通过多变量分析筛选出翻译效率升高且评分突出的基因，功能富集结果显示生长激素受体复合物显著富集，其中生长激素（GH）得分最高且该富集仅出现在翻译组、未见于转录组，表明调控发生在翻译层面。已有研究提示GH可增强突触功能并参与印迹分配。为验证其作用，作者在情境恐惧训练后立即检测海马GH蛋白，发现其呈稀疏斑块状分布，与印迹细胞特征一致。进一步利用CRISPR-Cas9敲除神经元GH或局部注射茴香霉素，均阻断了训练后GH信号上升，证实GH在齿状回内被局部翻译。最后，结合c-fos mRNA原位杂交与GH免疫染色发现：只有高度活跃（细胞核和细胞质均有c-fos mRNA），而低活性细胞则无GH信号。这表明，GH是在学习中被特异性地在活跃神经元中翻译，可能驱动印迹细胞成熟。

图三 生长激素可挽救茴香霉素引起的印迹细胞成熟和记忆障碍

研究发现，外源性GH需被神经元内化后才能发挥类似作用。

结果：

实验显示，在电刺激下，外源His标记的rhGH可被海马颗粒细胞特异性内化并增强突触前递质释放（表现为配对脉冲比降低和mEPSC频率升高）。在恐惧学习后，高度活跃的印迹细胞（c-fos mRNA核质双阳性）能有效内化腹腔注射的rhGH。更重要的是，在蛋白质合成被茴香霉素阻断的情况下，急性补充rhGH可部分挽救印迹细胞的成熟缺陷：包括恢复树突棘密度、突触前功能及光遗传激活下的记忆提取能力且这些效应仅限于激活的印迹细胞，不改变细胞数量，也不依赖整体翻译恢复。此外，GH的作用在雌雄小鼠中均存在，无性别特异性。结果表明，GH通过活动依赖的内化机制，在印迹细胞中局部发挥促成熟作用。

该研究揭示，GH可能通过逆向信号增强突触前功能。即使在蛋白质合成被抑制时，外源GH仍能部分挽救印迹成熟，提示其作用依赖内源性大麻素和肌动蛋白聚合等快速机制。此外，GH还广泛调节神经可塑性，影响位置细胞活动与环境编码。这些发现确立了GH作为记忆巩固早期关键介质的角色，为深入解析印迹细胞成熟和记忆形成的分子通路提供了新方向。

文章来源

10.1126/sciadv.aec7836

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