肝细胞的“自救”，正在为癌症铺路

自我改变的肝细胞

在慢性应激环境下，细胞必须缓冲来自环境的扰动，以确保自身存活，同时又需继续履行组织层面的功能，以维持整个机体的健康。

肝细胞承担着广泛的功能，包括营养物质代谢、蛋白质分泌以及化学物质的解毒。而且肝细胞还具有显著的再生能力，即便在急性损伤后，例如通过手术切除多达三分之二的肝脏，仍能恢复正常的肝脏质量和功能。

然而，在面对慢性应激情况时，这种内在的再生能力可能并不足以应对持续损伤，从而导致组织损伤的逐步累积。例如，长期的高脂肪饮食可驱动代谢功能障碍相关脂肪性肝病的发生。这种疾病可进一步发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，其临床表现包括肝脏炎症、纤维化、肝硬化、肝脏衰竭，以及肝细胞癌。

在一项新发表于《细胞》杂志的研究中，一个研究团队发现，在高脂肪饮食的刺激下，肝脏中的成熟肝细胞会回退到一种未成熟、类似干细胞的状态——这种变化有助于它们在高脂肪饮食所造成的应激环境中存活下来，但从长期来看，却会使这些细胞更容易发生癌变。

一场危险的权衡

在这项新研究中，研究人员的目的是弄清楚：当肝脏细胞暴露于高脂肪饮食时，究竟会发生什么变化——尤其是，在肝脏对慢性应激作出反应的过程中，哪些基因会被激活，哪些基因会被关闭。

为此，他们给小鼠喂食高脂肪饮食，并在肝病进展的关键时间节点，对其肝细胞进行了单细胞RNA测序。这使他们能够追踪小鼠在从肝脏炎症、组织瘢痕化，到最终发生癌症这一过程中所伴随的基因表达变化。

研究人员发现，在这一进程的早期阶段，高脂肪饮食会促使肝细胞启动一系列有助于它们在应激环境中存活的基因。这些基因包括能使细胞更能抵御凋亡、以及更倾向于增殖的相关基因；与此同时，这些细胞会开始关闭一些对肝细胞正常功能至关重要的基因，其中包括编码代谢酶和分泌蛋白的基因。

其中一些变化几乎立刻发生；而另一些变化则是在更长时间尺度上逐步显现。到研究结束时，几乎所有接受高脂肪饮食的小鼠最终都发展出了肝癌。

对此，研究人员认为，这就像是一种权衡：细胞以牺牲整个组织应有的功能为代价，优先选择对自身在应激性环境中存活最有利的策略。

研究人员发现，对于处于更加未成熟状态中的细胞来说，如果之后发生突变，就可能更容易走向癌变。因为这些细胞已经提前激活了日后发生癌变所需要的那一套基因程序——它们已经偏离了原本成熟的细胞身份，而这种成熟状态本来会限制它们的增殖能力。因此，一旦这样的细胞获得了错误的突变，癌变过程就会迅速加速——因为它们已经在癌症的若干关键特征上“提前起跑”。

从小鼠到人类

研究人员在小鼠中鉴定出这些变化之后，他们开始试图探寻，在人类肝病患者中是否也正在发生类似的过程。为此，他们分析了取自疾病不同发展阶段的肝病患者的肝组织样本数据，并且还分析了来自患有肝病但尚未发展为癌症的人群的肝组织样本。

这些研究揭示出一种与研究人员在小鼠中观察到的情况高度相似的模式：随着时间推移，维持肝脏正常功能所必需的基因表达逐渐下降，而与未成熟状态相关的基因表达则不断升高。

此外，仅通过分析这些基因表达模式，研究人员就能够相当准确地预测患者的生存结局：在肿瘤发生之后，那些在高脂肪饮食引发的慢性应激下，拥有更高水平的“促细胞存活”基因表达的患者，其生存时间反而更短；而那些拥有较低水平的支持肝脏正常生理功能的基因表达的患者，生存时间同样会更短。

研究人员指出，虽然在这项研究中，小鼠大约在一年左右的时间内就发展出了癌症，但在人体中，这一过程很可能持续得更久，或许长达约20年。这一时间跨度会因个体而异，取决于其饮食状况以及其他风险因素，例如饮酒或病毒感染——而这些因素同样可能促进肝细胞向未成熟状态回退。

目前，研究人员计划进一步研究，以探寻高脂肪饮食所引发的这些变化，是否能够通过恢复正常饮食，或使用诸如GLP-1激动剂等减重药物而被逆转。他们还希望评估，在他们所识别的这些转录因子中，是否有一些能够成为合适的药物靶点，从而帮助阻止病变肝组织进一步走向癌变。

#参考来源：

https://news.mit.edu/2025/study-high-fat-diets-make-liver-cells-more-likely-become-cancerous-1222

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01366-2

#图片来源：

封面图&首图：fairpharma / Pixabay