CAR-T、双特异性抗体… 肝胆癌靶向治疗的 10 大最新进展

摘要:肝胆癌包含肝细胞癌（HCC）、胆管癌（BTC）等亚型，长期以来因预后极差、治疗手段有限困扰临床。近年来，治疗领域迎来突破性进展，新型疗法主要聚焦两大方向：一是超越传统 PD-1/CTLA-4 的免疫治疗创新，涵盖新型免疫检查点抑制剂、细胞疗法、双特异性 T 细胞衔接器等；二是针对传统不可成药靶点的靶向治疗突破，包括抗体偶联药物、PPAR-α 拮抗剂、KRAS 抑制剂等。同时，罕见肝胆癌亚型的治疗也逐步得到关注。本文结合最新临床研究数据，全面解读这些新型疗法的研发进展、临床效果与未来方向。

一、肝胆癌治疗现状：亟待突破的临床困境

肝胆癌是全球死亡率极高的恶性肿瘤家族，其中肝细胞癌（HCC）占比约 80%，肝内胆管癌（iCCA）约 15%，剩余 5% 为混合型肝癌 - 胆管癌、肉瘤样肝癌等罕见亚型。尽管 HCC 与 iCCA 病理特征不同，但均面临共同风险因素，如病毒性肝炎、肥胖等。

多数患者确诊时已处于晚期，5 年总生存率不足 20%，预后堪称 “癌中之重”。过去十年，免疫检查点抑制剂（ICIs）如抗 CTLA-4、抗 PD-1/PD-L1 抗体，已成为晚期 HCC 一线治疗方案，将中位总生存期（OS）提升至 19-22 个月；BTC 领域，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗也使中位 OS 达 12-13 个月。

但现有疗法仍存在响应率有限、耐药频发等问题，亟需更有效的治疗策略。幸运的是，靶向新型机制或通路的药物研发取得诸多突破，为肝胆癌患者带来新希望。

二、新型免疫治疗：超越 PD-1/CTLA-4 的免疫唤醒

传统 PD-1/CTLA-4 抑制剂的成功，为肝胆癌免疫治疗奠定基础，而针对新型免疫检查点、细胞因子的疗法，正进一步唤醒机体抗肿瘤免疫。

（一）新型免疫检查点抑制剂

除 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 外，TIGIT、TIM-3 等免疫检查点参与免疫耐受和 T 细胞耗竭，与 ICIs 耐药相关，成为研发热点。Tiragolumab（抗 TIGIT 单抗）联合阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗的 Ib/II 期研究，客观缓解率（ORR）达 43%，但 III 期试验未达主要终点，完整结果尚待公布。

Ociperlimab 联合替雷利珠单抗 + 贝伐珠单抗生物类似药的 II 期研究中，ORR 为 35.5%，无进展生存期（PFS）8.3 个月，优于对照组。TIM-3 抑制剂 Cobolimab 联合多塔利珠单抗治疗晚期 HCC，初步 ORR 达 46%，含 1 例完全缓解，目前正处于 III 期研究阶段。

（二）细胞因子靶向治疗

细胞因子是免疫细胞分泌的小分子介质，调控免疫稳态与肿瘤微环境（TME）。IL-27 在 HCC 中以促肿瘤作用为主，通过抑制抗肿瘤免疫促进肿瘤进展。Casdozokitug 作为抗 IL-27 单抗，可中和 TME 中的 IL-27，增强 T 细胞和 NK 细胞的抗肿瘤活性。

其联合阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗治疗初治 HCC 的 II 期研究中，29 例可评估患者 ORR 达 37.9%，17.2% 实现完全缓解，中位 PFS 和 OS 分别为 8.1 个月和 19.9 个月，安全性良好。GDF-15 作为 TGF-β 超家族成员，在 HCC 中维持局部免疫抑制，血清水平升高与不良预后相关，其抑制剂 Visugromab 联合纳武利尤单抗治疗经 ICIs 失败的 HCC，已显示初步疗效。

（三）细胞治疗与双特异性 T 细胞衔接器

细胞治疗如嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），在血液肿瘤中成效显著，目前正拓展至肝胆癌领域。HCC 的热门靶点包括 GPC3、AFP 等，其中 GPC3 在 70% 以上 HCC 中表达，而正常肝组织中不表达，具有高度特异性。

表达 IL-15 的 GPC3 靶向 CAR-T 细胞治疗 HCC 的 I 期研究中，疾病控制率 66%，ORR 33%，但需警惕细胞因子释放综合征（CRS）等毒性。BTC 的细胞治疗靶点涵盖 Claudin 18.2、间皮素、HER2 等，CT041（Claudin 18.2 CAR-T）治疗胆道癌的响应率达 48.6%，展现出良好潜力。

双特异性 T 细胞衔接器（BiTEs）通过结合肿瘤抗原和 T 细胞 CD3，直接激活 T 细胞杀伤肿瘤。针对 PD-L1、VEGF、GPC3 等靶点的 BiTEs，正处于I/II期研发阶段，部分药物已显示初步疗效，但需关注肝毒性、CRS 等不良反应。

三、靶向治疗突破：攻克 “不可成药” 靶点

针对传统难以靶向的分子靶点，新型药物设计与研发技术实现了突破性进展，为肝胆癌提供了更多精准治疗选择。

（一）抗体偶联药物（ADCs）

ADCs 通过抗体将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，已成为实体瘤治疗的重要方向。HER2 在约 10% 的 BTC 中存在扩增或突变，尤其是胆囊癌和肝外胆管癌。

曲妥珠单抗 - deruxtecan 治疗 HER2 阳性 BTC 的 II 期研究中，整体 ORR 22%，HER2 3 + 患者 ORR 达 56.3%，中位缓解持续时间 8.6 个月。另一款 HER2 靶向 ADC SHR-A1811 在 BTC 患者中也显示出良好活性。Nectin-4 在 BTC 中扩增和过表达率较高，相关 ADC 药物研发值得期待。

（二）传统 “不可成药” 靶点的新突破

β- 连环蛋白通路在 HCC 中频繁激活，但直接抑制 β- 连环蛋白易产生严重脱靶毒性。新型药物如 FOG-001 通过阻断 β- 连环蛋白与 T 细胞因子的相互作用发挥作用，在异种移植模型中显示出抗肿瘤活性，目前正处于 I/II 期临床研究。

PPAR-α 拮抗剂 Amezalpat（TPST-1120）联合阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗治疗 HCC 的 Ib/II 期研究中，ORR 达 30%，中位 OS 21 个月，显著优于对照组，已获 FDA 快速通道资格。KRAS 突变在 BTC 中发生率约 20-30%，G12C 抑制剂 Adagrasib 治疗 BTC 的 ORR 达 41.7%，G12D 抑制剂和泛 KRAS 抑制剂的研发也在推进中。

（三）已知靶点的联合治疗优化

HDAC 抑制剂通过调控表观遗传，重塑肿瘤免疫微环境，增强 ICIs 疗效。Zabadinostat 联合杰普单抗治疗经 ICIs 治疗失败的 HCC，疾病控制率 55%，中位 OS 8.16 个月，安全性良好。

FGFR4 抑制剂与 ICIs 联合治疗 FGF19 阳性 HCC 的 II 期研究中，ORR 达 24.1%，中位 PFS 5.3 个月，为 FGFR4 信号通路异常的患者提供了新的治疗选择。

四、罕见肝胆癌亚型：不再被忽视的治疗需求

混合型肝癌 - 胆管癌（cHCC-CCA）、肉瘤样肝癌、纤维板层肝癌等罕见亚型，约占肝胆癌的 5%，因病例稀少、研究不足，治疗方案长期缺乏针对性。

cHCC-CCA 兼具 HCC 和 CCA 的分子特征，如 TERT 启动子突变、KRAS 突变等，其免疫微环境可分为免疫高表达和低表达亚型，免疫高表达亚型对免疫治疗可能更敏感。肉瘤样肝癌 PD-L1 表达率高，免疫细胞浸润丰富，提示免疫治疗可能有效。

纤维板层肝癌具有特征性 DNAJB1-PRKCA 融合，但目前尚未发现可靶向的分子靶点，免疫治疗的作用仍需进一步探索。将这些罕见亚型纳入临床研究，有助于加速其有效治疗方案的研发。

五、未来方向与挑战：迈向精准个体化治疗

肝胆癌治疗虽取得显著进展，但仍面临诸多挑战。首先，个体化治疗进展滞后于其他肿瘤，肿瘤生物学特性复杂、组织样本缺乏等因素限制了精准治疗的发展，未来需将肿瘤和循环生物标志物数据纳入临床试验，提升治疗疗效。

其次，东西方治疗理念差异导致全球临床试验设计面临挑战，亟需加强国际合作，统一治疗策略和目标人群，提高研发效率。此外，门静脉主干血栓、肝功能受损等患者常被排除在临床试验之外，未来研究需纳入这些人群，确保疗法的普适性。

总体而言，肝胆癌治疗正从传统化疗、单一免疫治疗，向多靶点联合、免疫与靶向协同的精准治疗时代迈进。随着新型靶点的不断发现和药物研发的深入，未来十年有望实现治疗理念和模式的根本性转变，为更多肝胆癌患者带来长期生存的希望。

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