艾滋治愈新发现：ECs能调节大脑中的HIV病毒库

阻断HIV重新激活——从大脑中的微小颗粒到细胞。图片来源：Naush

红枫湾APP：纽约医学院、西南国家灵长类动物研究中心和爱荷华大学的研究人员联合在《分子精神病学》发表了一篇新论文，揭示了大脑化学物质能够重新激活或抑制潜伏HIV的分子机制。

该研究团队已专注研究细胞外颗粒（EPs）多年，并在其组成及其在宿主健康和疾病中的作用方面取得了关键发现。

EPs是细胞向周围环境释放的小分子包裹体，分为细胞外囊泡（被膜包裹，EVs）和细胞外凝聚物（无膜包裹，ECs）。

对猕猴脑ECs的广泛分析

研究团队首先要从未感染或感染了猴免疫缺陷病毒（SIV，灵长类动物HIV等效病毒）的猕猴大脑中提取EPs。

分离EPs颇具挑战性——该领域尚无统一的分离方法。

EVs和ECs的物理化学性质存在重叠，二者的分离难度更大，却也至关重要——只有正确分离，才能将生物学功能归因于正确的颗粒类型。

为有效在猕猴大脑中分离EPs，研究人员开发了一种名为纯化液相色谱法（PPLC）的新分离法。该方法能更可靠地分离目标颗粒，显著减少了常见的操作问题。

研究使用PPLC从三组恒河猴的基底神经节（大脑的一部分）组织中分离出ECs：

①慢性SIV感染且未接受治疗

②慢性SIV感染且接受大麻素（D9-THC）治疗

③未感染的对照组

研究团队将提取到的ECs储存在-80℃环境，并基于此开展了不同的实验和分析。试验分为两个阶段：

①探索分离出的ECs的功能

·将原代人外周血单核细胞（PBMCs）和各种细胞系【TZM-GFP细胞、HIV-1感染的U937细胞（U1）、J-Lat GFP细胞、J-Lat Tat-GFP细胞、人小胶质细胞、Huglia细胞（HC69）、CEMx174细胞、Raji细胞和Akata细胞】用ECs处理，以评估各种宿主细胞反应。

·为了研究ECs的功能，研究人员使用了多种实验室测试来测量不同指标。这些测试包括检查细胞是否实际吸收了ECs、评估它们是否损害或杀死细胞的分析，检测多核巨细胞（合胞体，其形成是HIV活跃复制与扩散的重要标志）形成情况的实验。

·开展HIV细胞间传播效率检测实验，以确定该凝聚体是否会促进病毒传播。

·观察ECs是否重新激活了从HIV阳性患者体内提取的免疫细胞中的潜伏病毒库。

②评估这些颗粒对宿主细胞的影响

·进行分子水平实验，从分子层面评估ECs对宿主细胞的影响。研究人员提取了细胞中的总RNA、总蛋白和澄清培养上清液进行了以下检测：使用细胞因子阵列/免疫检测进行分泌组分析、流式细胞术检测、酶联免疫吸附试验（ELISA）、蛋白质印迹分析、实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和RNA测序（RNA-Seq）。

·在第二轮试验中，从宿主ECs的细胞中提取了特定物质，以探究这些颗粒如何影响基因活动、蛋白质生成和免疫信号传导。

·使用统计技术分析他们收集的所有数据，识别数据集中的特征并得出有意义的见解。

关键发现及对HIV治疗的潜在影响

·从未治疗过的SIV感染猕猴大脑中提取的ECs，会强烈重新激活潜伏病毒库，增加病毒基因的活性、蛋白质的产生，并加速病毒在细胞间传播。

·从接受大麻素治疗的感染猕猴大脑中提取的ECs，能抑制病毒重新激活。

·以往研究表明，大麻素已被证明能抑制神经炎症；大麻素能通过EVs发挥类似的抗炎作用。该研究进一步发现，从恒河猴大脑（基底神经节）中分离出的ECs也具有这种抗炎作用，而且大麻素能调节ECs的成分，从而对潜伏HIV病毒库产生影响。

总体研究结果表明，大脑的化学物质，特别是ECs，确实在重新激活或抑制潜伏HIV方面发挥着关键作用。未来，该研究成果有望为开发新的药物和治疗干预措施铺平道路，助力更好地控制，甚至治愈HIV感染。

研究人员表示，我们已明确“ECs能调节大脑中的HIV病毒库”，并正在研究其作用背后所涉及的机制。此外，我们还对EPs在大脑衰老和神经退行性变中的作用感兴趣，并正在开发一种以ECs为载体的药物递送系统。

更多信息：

·Wasifa Naushad et al, Extracellular condensates (ECs) are endogenous modulators of HIV transcription and latency reactivation, Molecular Psychiatry (2025). DOI: 10.1038/s41380-025-03354-w.

·这篇最新论文的灵感来自美国国立卫生研究院（NIH）项目资助申请的反馈：一位审稿人在肯定我们有关凝聚物的数据时，建议我们关注其在大脑HIV病毒库中所起的作用。该研究结果正是这一建设性建议的产物。

杂志信息：Molecular Psychiatry