Adv Sci丨王俊课题组联合黄陈团队揭示DAP5 介导替代性翻译维持肿瘤浸润 Treg 存活

调节性 T 细胞（ regulatory T cells, Tregs ）在维持机体免疫耐受的同时，也是肿瘤免疫抑制微环境的重要塑造者。肿瘤微环境（ tumor microenvironment, TME ）中长期存在的营养缺乏、低氧和炎症等慢性应激会抑制经典帽 结构 依赖性翻译（ cap-dependent translation, CDT ），显著削弱效应 T 细胞（ Teff ）的抗肿瘤功能，但肿瘤浸润 Tregs （ tumor-infiltrating Tregs, ti -Tregs ）却能在此类高压环境中维持稳定与功能，其分子基础一直缺乏系统阐明。

近日， 上海交通大学附属 第一人民医院 王俊 课题组 联合胃肠外科黄陈团队 在 国际期刊 Advanced Science 发表题为Targeting DAP5 disrupts alternate mode of translational initiation in Tregs and potentiates antitumor immunity的研究论文，揭示了ti-Tregs依赖DAP5介导的替代翻译获得TME适应性的关键机制。

研究团队通过 临床结直肠癌 样本分析和小鼠肿瘤模型发现， DAP5/eIF4G2 在 ti -Tregs 中显著高表达，并与 FOXP3 、 CTLA-4 、 CCR8 等效应型 ti -Treg 特征高度相关。尽管肿瘤内 ti -Tregs 持续激活 整合 应激反应（ integrated stress response, ISR ），整体 CDT 活性受抑，其蛋白质合成能力却并未同步下降，提示 ti -Tregs 依赖一种不同于经典翻译通路的生存策略。通过构建 Treg 特异性的 Dap5 条件敲除模型，研究发现 Dap5 在 Tregs 中呈现显著的 “ 剂量依赖性 ” 功能特征：完全缺失 Dap5 会导致外周 Tregs 存活受损并引发致死性系统自身免疫；而 Dap5 半量缺失则在基本维持外周免疫耐受的同时，显著削弱肿瘤内 ti -Tregs 的稳定性与存活能力，并增强肿瘤内 CD8⁺ 效应 T 细胞的浸润和功能，从而有效抑制肿瘤生长。

机制研究进一步表明， DAP5 在应激条件下发生液 - 液相分离（ liquid-liquid phase separation, LLPS ），形成特异性的翻译凝聚体，从而在 CDT 受限的背景下选择性驱动 CD25 和 MCL-1 等关键分子的 非经典途径的 翻译，维持 ti -Tregs 在 TME 中的 稳定性与 存活 。该翻译调控机制并非简单提升整体蛋白合成，而是将有限的翻译资源精准集中于决定 ti -Treg 命运的核心节点。

总体而言，该研究从翻译调控层面揭示了 ti -Tregs 在肿瘤微环境中获得性适应的分子基础，提出通过精准干预 DAP5 介导的替代翻译，可在不破坏系统免疫耐受的前提下选择性削弱肿瘤免疫抑制，为肿瘤免疫治疗提供了新的作用靶点和干预策略。

上海交通大学医学院附 属第一人民医院 王俊研究员 ， 黄陈教授 ， 谢成梅助理研究员 为本文通讯作者 。 上海交通大学 医学院 2 025 级博士生 赖小将 为本文第一作者 。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520625

制版人：十一

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