十年数据揭秘：临床 II/III 期试验终止率飙升，核心原因何在？

在药物研发的漫长征程中，II 期与 III 期临床试验是决定候选药物能否成功上市的关键关卡，其成功率直接关乎整个研发链条的效率与回报。近日，国际权威期刊《Nature Reviews Drug Discovery》发表了一项重磅研究，对2013-2023年间企业资助的II期（含 I/II 期）与 III 期（含 II/III 期）临床试验主动终止情况展开系统性分析，通过梳理十年间的终止趋势与深层动因，为行业优化试验设计、提升研发成功率提供了重要参考。

终止趋势持续攀升，十年间占比翻倍

研究数据清晰显示，过去十年间，临床 II/III 期试验的终止现象愈发普遍。终止试验数量从 2013 年的 209 项（占当年完成试验总数的 11%）一路攀升至 2023 年的 435 项（占比 23%），数量实现翻倍，占比也提升超过 1 倍。这一趋势表明，尽管全球药物研发投入持续增加、研发活动日益活跃，但研发进程中断的风险也在显著上升，给医药企业带来了沉重的时间与资金成本压力。

2013年至2023年II期和III期临床试验终止趋势。a，按年份统计的终止试验数量。b，在提供了原因的情况下，按原因划分的终止试验比例。

终止动因排名：战略商业考量成首要因素

在所有报告终止原因的试验中（占总数的 89%），研究团队发现终止动因呈现明显的层级分布。其中，战略或商业原因以 36% 的占比成为最主要驱动因素，远超其他原因。这类因素涵盖范围广泛，包括竞争对手药物的市场表现超预期、候选药物在其他适应症上展现出更大商业潜力、企业对药物市场价值的重新评估、并购或授权交易后资产组合优先级调整，以及申办方自身资金链紧张等多种情况。

疗效问题位居第二，占比 24%，主要表现为试验未达到预设临床终点或药物缺乏明确的治疗反应。招募困难以 18% 的占比位列第三，成为困扰临床试验推进的重要现实障碍。操作问题（7%）和安全问题（5%）占比相对较低，另有约 10% 的终止试验未披露具体原因，这部分案例大多发生在 2017 年美国 FDA 强制要求公开终止原因的规定生效之前。

阶段差异显著，战略商业因素影响加剧

进一步按试验阶段分析发现，不同阶段试验的终止原因呈现出鲜明的差异与共性。

在战略/商业原因导致的终止方面，II 期试验的增长态势尤为突出：2013 年，该类原因终止的试验占当年 II 期完成试验的 1.8%（占 II 期终止原因的 38%），到 2023 年这一比例飙升至 8.1%（占 II 期终止原因的 55%），增长主要集中在近两年。III 期试验中，这一比例也从 2013 年的 1.3%（占 III 期终止原因的 33%）稳步上升至 2023 年的 3.5%（占 III 期终止原因的 43%），虽增幅相对平缓，但上升趋势明确。

这一变化凸显出，非科学因素已成为影响研发中后期项目存续的关键变量，尤其是基于市场竞争格局、行业趋势和企业内部资源调配的商业决策，在试验终止中扮演着越来越重要的角色。研究指出，这一现象的背后可能存在两大诱因：一是小型生物技术公司在融资环境收紧时，为节约资源不得不精简研发管线；二是 “从众效应” 的影响，在肿瘤等热门领域，多家企业围绕同一靶点竞争，若先导项目受挫，其他同类项目往往因风险规避而被终止。

疗效问题的影响也在持续扩大。II 期试验中，因疗效终止的比例从 2013 年的 0.8%（占 II 期终止原因的 17%）升至 2023 年的 2.7%（占 19%）；III 期试验中，该比例从 1.1%（占 27%）升至 2.9%（占 35%）。尽管业界已采取优先选择经人类遗传学证据验证靶点等策略，但疗效依然是临床试验失败的核心科学挑战，且对成本更高的 III 期试验影响更为显著。

招募问题则呈现明显的阶段差异：II 期试验因招募终止的比例从 2013 年的 0.9%（占 19.5%）升至 2022 年的 2.0%（占 21.5%），而 III 期试验的这一比例始终保持平稳。研究推测，这与单基因疾病、罕见病领域的细胞和基因疗法候选药物激增有关，有限的患者池难以满足大量 II 期试验的入组需求，而进入 III 期时，前期竞争项目的淘汰已缓解了入组压力。此外，操作和安全问题导致的终止在十年间相对稳定，每年占比均低于 2%。

2013年至2023年按试验阶段划分的临床试验终止趋势。a，II期试验。b，III期试验。每个柱状图分段中的数字代表因特定原因终止的试验数占该年份所有完成试验的百分比，柱状图上方提供了该年份的终止试验总数占比。c，在分析期内，每年因特定原因终止的II期和III期试验占总终止试验百分比的趋势图。

行业启示：精准应对风险，提升研发效率

这项跨越十年的趋势分析为医药行业提供了重要启示：临床 II/III 期试验提前终止的常态化，尤其是战略商业因素的主导作用，意味着企业需要在研发过程中更注重商业逻辑与科学价值的平衡。一方面，应加强研发管线的动态评估与资源优化配置，避免盲目跟风热门靶点，通过增加候选药物的多样性降低连锁终止风险；另一方面，需持续优化试验设计，提升靶点选择的科学性与临床终点的合理性，同时完善患者招募体系，缓解入组压力。

深入理解这些可被主动调控的非科学性终止原因，以及持续存在的疗效和招募挑战，对于减少研发资源浪费、提升药物开发整体效率具有重要意义。未来，只有将科学严谨性与商业前瞻性有机结合，才能在日益复杂的研发环境中提升临床试验的成功率，为患者带来更多有效的治疗选择。

参考资料：https://www.nature.com/articles/d41573-025-00208-6

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