Nature重磅突破！肺腺癌迎来“铁死亡”疗法，显著抑制肿瘤生长！

作者：雨过天晴

就在不久前，顶级学术期刊《Nature》背靠背发表了两项重磅研究，两项研究共同指向了一个关键蛋白——FSP1（铁死亡抑制蛋白1）。研究证实，通过抑制FSP1，可以成功在肺腺癌和淋巴结转移性黑色素瘤中诱导铁死亡，从而遏制肿瘤生长。此次取得的突破性进展，也让“铁死亡”这一新型抗癌疗法再次成为各界关注的焦点。

图片来源：Nature官网

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什么是“铁死亡”？

要理解这次突破的意义，我们首先要了解什么是“铁死亡”。

顾名思义，铁死亡是一种与铁密切相关的细胞死亡方式，它是2012年由哥伦比亚大学研究团队首次发现的新型程序性死亡模式，与我们熟知的细胞凋亡有着本质区别。其核心机制是：细胞内铁离子过量积累后，会催化脂质发生过氧化反应，产生大量具有毒性的活性氧，这些活性氧会不断破坏细胞膜结构，最终导致细胞膜破裂、细胞崩溃死亡。通俗来讲，就是癌细胞被自身过度氧化的脂质“毒死”了。

这种死亡方式本是机体清除异常细胞的天然防御机制，但狡猾的癌细胞为了存活，进化出了专门的“防护系统”来逃避铁死亡。铁死亡与癌症的发生发展密切相关，尤其对于肺癌而言，肺癌细胞常常通过调控铁死亡相关通路来增强自身的存活和耐药能力，这也是部分肺癌患者对传统放化疗产生耐药的重要原因之一。诱导肺癌细胞发生铁死亡，就成为了一种极具潜力的抗癌新方向。

在过去的研究中，科学界的目光主要集中在一种名为GPX4的蛋白上。研究发现，GPX4是铁死亡的核心抑制因子，它能通过催化脂质过氧化物还原，减少活性氧积累，从而帮癌细胞避开铁死亡。但随着研究深入，科学家们发现靶向GPX4的治疗存在明显瓶颈：GPX4在正常细胞中也扮演着重要的保护角色，抑制它会对正常组织造成严重损伤，尤其是某些重要脏器（如肾脏）毒性较大，大大限制了其临床应用。

而此次《Nature》发表的两项研究，彻底颠覆了过去的认知。研究证实，除了GPX4之外，FSP1（铁死亡抑制蛋白1）是另一个关键的铁死亡抑制蛋白，且对于肺腺癌而言，FSP1的作用更为关键、更具治疗潜力。FSP1通过还原辅酶Q10（一种强效抗氧化剂）来抑制脂质过氧化，为癌细胞构建了第二道“防护墙”，甚至在GPX4功能受抑制时，还可成为癌细胞逃避死亡的“备用生命线”。这一发现让抗癌研究的重心从GPX4转向了FSP1，也恰恰因此打开了肺癌治疗的新突破口。

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靶向FSP1 为肺癌带来新策略

《Nature》此次最新发表的两项研究重点聚焦肺腺癌与淋巴结转移性黑色素瘤，共同验证了靶向FSP1的抗癌价值。其中，针对肺癌的研究成果尤为值得关注，为临床治疗提供了清晰的新策略。

研究团队首先通过分析临床数据发现，肺腺癌组织中FSP1的表达水平显著高于正常肺组织，且FSP1高表达与患者肿瘤分期进展呈正相关——分期越晚，FSP1表达越高；更重要的是，FSP1高表达的肺腺癌患者，生存期明显更短，这直接证实了FSP1与肺癌预后的关联。在肺癌小鼠模型中，研究人员通过基因编辑技术敲除FSP1编码基因后，肿瘤生长被显著抑制，肿瘤负担大幅降低，这进一步证明FSP1是肺癌细胞存活的“必需因子”。

更具突破性的是，研究团队研发出首个具备体内活性的FSP1抑制剂——icFSP1，并在多种临床前模型中验证了其治疗效果。无论是携带KRAS、EGFR、STK11或KEAP1等不同驱动突变的人源肺癌移植瘤模型，还是更贴近临床实际的患者来源异种移植模型，icFSP1单药治疗都能显著抑制肿瘤生长，同时大幅延长荷瘤小鼠的生存期。更令人欣喜的是，实验证实FSP1在正常组织中并非必需，因此icFSP1对正常细胞的损伤极小，安全性更有保障，解决了此前靶向GPX4的核心痛点。这有力地提出并验证了“靶向FSP1诱导铁死亡”可以作为一种安全、有效且可能具有广谱适用性的肺癌治疗新策略。尤其对于携带上述难治突变的肺腺癌患者，这一策略很可能打开一扇新的大门。

此外，研究人员还发现了增强治疗效果的关键组合方式：FSP1抑制剂与饮食调节或代谢调节相结合，能进一步提升癌细胞杀伤效果。由于FSP1的抗氧化作用依赖维生素E等物质，限制饮食中维生素E的摄入，就能削弱癌细胞的“防护能力”，与icFSP1形成协同效应。这一发现提示，“药物+代谢干预”可能成为未来诱导铁死亡治疗癌症的“黄金组合”。

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从概念到现实的跨越

“铁死亡”疗法被寄予厚望

“铁死亡”疗法并非一夜之间出现。自2012年该概念被正式提出以来，相关研究经历了快速发展的十年，每一步突破都让抗癌治疗的方向更加清晰。

2014年，首次证实GPX4是铁死亡的主要抑制因子，为铁死亡疗法奠定了基础；2019年，研究证实FSP1是除GPX4之外的第二个关键铁死亡抑制蛋白，打破了“GPX4唯一核心”的认知；2023年，首款靶向铁死亡小分子药物进入临床试验阶段；此后，越来越多的研究发现，铁死亡疗法不仅能直接杀伤癌细胞，还能与免疫治疗协同作用，甚至对耐药性和转移性癌症有效，成为攻克癌症难题的重要方向。

而此次《Nature》发表的两项研究，实现了从基础机制到临床转化的关键跨越——不仅明确了FSP1在肺腺癌中的核心作用，更成功研发出可用于体内治疗的FSP1抑制剂，完成了在多种临床前模型中的有效性和安全性验证。

研究团队表示，下一步的工作将致力于优化FSP1抑制剂的药理性质（如提高选择性、降低潜在副作用），并积极探索该策略在胰腺癌等其他“难治型”实体瘤中的应用潜力。

科学的脚步从未停歇，从实验室到病床旁的道路虽仍需要时间与严谨的临床试验去验证，但这一次，我们真切地看到，一扇全新的大门已经打开。对于正在与肺癌抗争的患者和家庭而言，每一次这样的基础科学突破，都是黑暗中汇聚起来的光，照亮着前行的道路，为生命带来新的希望。

参考文献

Wu, K., Vaughan, A.J., Bossowski, J.P. et al. Targeting FSP1 triggers ferroptosis in lung cancer. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09710-8

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