Nat Commun| 微生物所邓涛/高福团队揭示H5N1病毒在牛群中获得增强哺乳动物致病性的关键突变

高致病性禽流感H5N1病毒严重威胁公共卫生安全。H5N1病毒在跨宿主传播过程中，其聚合酶蛋白的适应性突变是影响病毒复制的关键因素，但牛源H5N1病毒聚合酶发生哪些宿主适应性突变及其生物学功能尚未完全阐明。

2025年12月20日，中国科学院微生物研究所邓涛团队与高福院士团队合作在Nature Communications在线发表了题为Emergence of mammalian-adaptive PB2 mutations enhances polymerase activity and pathogenicity of cattle-derived H5N1 influenza A virus的研究论文。该研究系统鉴定了H5N1病毒从禽向牛跨种传播过程中，其聚合酶PB2蛋白发生的哺乳动物适应性关键突变，揭示了突变通过增强病毒聚合酶对哺乳动物宿主因子ANP32A的利用效率，从而提升病毒在哺乳动物中的复制水平与致病力。

图1 H5N1关键氨基酸突变PB2 M631L增强病毒复制能力和致病性

研究发现，PB2蛋白是决定牛源病毒在哺乳细胞高效复制的关键因素，其中PB2 M631L突变能显著增强聚合酶活性。回溯分析显示，PB2 M631L并非首次出现，早在2013-2014年柬埔寨和越南的H5N1人类感染病例中已经出现，提示其在H5N1病毒跨种感染中发挥重要作用但相关风险长期被低估。小鼠感染实验证实，携带PB2 M631L的病毒可引起严重肺部感染并导致高死亡率，其致病力与经典哺乳动物适应性突变PB2 E627K相当；当两者共存时，病毒致病力呈现协同增强效应。

研究进一步发现，H5N1病毒在持续传播过程中，除出现E627K、Q591R、D701N等已知突变外，还出现了I647V、G685R、K736R等多个新型适应性突变，这些突变均能增强病毒聚合酶在哺乳细胞中的活性。结构分析表明，这些突变通过增强对牛和人源ANP32A/B的利用效率，从而提高病毒在哺乳动物体内的复制能力与致病性。

该研究不仅为理解H5N1病毒在哺乳动物中的快速适应与进化提供了关键分子证据，也揭示了PB2 M631L这一历史上曾被低估的适应性突变位点的重要性。上述发现突显了持续监测H5N1病毒在禽类和哺乳动物宿主中遗传变异的紧迫性，对科学评估其大流行风险及制定预警与防控策略具有重要参考价值。

图2 H5N1病毒聚合酶PB2蛋白关键突变参与病毒跨种传播

中国科学院微生物研究所特别研究助理张磊、博士研究生赖粤嵘、中国科学院过程工程研究所崔樱子副研究员、微生物所与中国海洋大学联合培养博士研究生杨邱娴为本文共同第一作者。中国科学院微生物研究所邓涛研究员和高福院士为本文共同通信作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目资助。

Abstract

Highly pathogenic avian influenza H5N1 poses an increasing public health risk, particularly following its spillover into dairy cows and associated human infections in the U.S. since March 2024. Here, we systematically identified critical PB2 mutations emerged during avian-to-cattle transmission and subsequent adaptation in cattle, notably PB2 M631L, which conferred pathogenicity in mice comparable to the well-characterized PB2 E627K mutation. Retrospective analysis reveals that PB2 631L also circulated in avian and human H5N1 strains during the 2013–2014 outbreaks in Cambodia and Vietnam. Additional adaptive mutations include established markers (E627K, Q591R, D701N), and novel variants (I647V, G685R, K736R). These mutations enhance polymerase activity by improving the utilization of both bovine and human ANP32A proteins, thereby increasing viral fitness and pathogenicity in mammals. The convergence of these adaptations highlights the elevated zoonotic risk of cattle-adapted H5N1 viruses and underscores the urgent need for heightened surveillance across avian and mammalian hosts.

https://www.nature.com/articles/s41467-025-67753-x

如有不妥，以文章原文为准。

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