STTT | 研究团队首次系统揭示Dysadherin/YAP轴在肝癌干细胞可塑性及免疫逃逸中的关键作用

12月29日，研究团队在国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表一项重要研究：首次系统揭示了Dysadherin/YAP轴在肝癌干细胞可塑性及免疫逃逸中的关键作用，为克服晚期肝癌治疗耐药性提供了新策略。该研究通过整合单细胞转录组分析、体外实验及人源化免疫小鼠模型，证实靶向Dysadherin（抗黏附素，一种与肿瘤相关的细胞膜糖蛋白，可促进肿瘤转移的发生）可有效抑制肿瘤生长并恢复抗肿瘤免疫应答。

研究背景：Dysadherin肝癌恶性进展的加速器

Dysadherin 促进肝细胞癌（HCC）中的癌症干细胞样特征和肿瘤进展

研究团队发现，Dysadherin（由FXYD5基因编码）在肝癌组织中显著高表达，且与肿瘤分级升高、患者预后不良密切相关。单细胞测序数据显示，Dysadherin高表达的肿瘤细胞富集于癌症干细胞（CSC）相关基因签名（如CD133、CD44），并表现出更强的自我更新和转移能力。在动物模型中，敲除Dysadherin可显著减少肿瘤数量和体积，证实其直接驱动肝癌恶性进展

机制解析：Dysadherin通过FAK/YAP/TEAD2轴激活干细胞程序

Dysadherin 作为 YAP 信号的上游调控因子，促进肝细胞癌的恶性进展

研究进一步揭示，Dysadherin通过整合素-FAK信号通路抑制Hippo通路核心激酶LATS1/2的磷酸化，导致YAP蛋白去磷酸化并核转位。核内YAP与转录因子TEAD2结合，直接激活OCT4、KLF4等 pluripotency 基因的表达，从而维持肝癌干细胞特性。值得注意的是，TEAD2被证实可直接结合OCT4和PD-L1的启动子区域，同时调控干细胞特性和免疫检查点分子。

在肝细胞癌中，Dysadherin 通过激活 YAP 来促进癌症干细胞（CSC）特征

双重作用：协同驱动化疗耐药与免疫抑制

Dysadherin–FAK–YAP 轴在肝细胞癌中驱动 TEAD2 依赖性多能性基因的转录

Dysadherin/YAP轴的激活不仅促进肝癌细胞对索拉非尼等靶向药物的耐药性，还通过上调PD-L1表达诱导T细胞功能衰竭。在人源化小鼠模型中，Dysadherin敲除显著增加肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润，并降低PD-1⁺TIM-3⁺耗竭T细胞比例，逆转免疫抑制微环境。空间转录组分析显示，Dysadherin高表达区域与SPP1⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和癌相关成纤维细胞（CAFs）的免疫抑制生态位高度重叠。

Dysadherin–YAP 轴调节肝细胞癌的耐药性和 PD-L1 介导的免疫逃逸

治疗潜力：靶向肽段抑制Dysadherin/YAP轴

Dysadherin–YAP 轴在体内驱动肝细胞癌进展并促进免疫逃逸

团队设计了一种靶向Dysadherin的多肽抑制剂，可竞争性阻断Dysadherin与整合素的相互作用。在动物模型中，该肽段治疗显著抑制YAP活性和PD-L1表达，减少肿瘤肝转移，且未观察到系统性毒性。这一策略为联合免疫检查点抑制剂或TKI药物提供了新思路，尤其适用于Dysadherin高表达的难治性肝癌患者。

研究意义与未来展望

本研究首次将细胞黏附信号（Dysadherin）与转录调控（YAP-TEAD2）和免疫逃避（PD-L1）联系起来，阐明了肝癌异质性和治疗抵抗的共性机制。未来需进一步验证Dysadherin作为生物标志物在患者分层中的价值，并探索其抑制剂与现有疗法的协同作用。

Dysadherin/YAP轴的发现不仅深化了对肝癌干细胞和免疫微环境的理解，也为突破晚期肝癌治疗瓶颈提供了精准靶点。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02520-4

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