Adv Sci：为什么肠道不适会悄悄影响心情？袁勇贵/张学丽/郑啸揭示牛磺胆酸-S1PR2神经炎症通路机制

重度抑郁症（MDD）的特征之一是微生物-肠-脑轴上代谢谱的异常。胆汁酸（BAs）是一类由宿主和微生物共同调控的类固醇化合物，越来越多的研究表明抑郁模型中胆汁酸会出现失调。然而，在MDD患者中起关键调控作用的胆汁酸代谢物及其相关机制尚不明确。

2025年12月26日，东南大学袁勇贵教授、张学丽教授联合中国药科大学郑啸教授在Advanced Science发表：Taurocholic Acid Is Associated With Disturbed Functional Connectivity in the Hippocampus of Patients With Depression，揭示了牛磺胆酸与抑郁症患者海马功能连接紊乱相关。

本研究纳入235名抑郁症患者和232名健康对照，发现患者血清中牛磺胆酸（TCA）显著升高且抗抑郁治疗可使其回落。将患者粪便菌群移植给小鼠后，小鼠海马TCA累积并出现抑郁样行为；直接补充TCA也抑制神经发生、激活小胶质细胞并诱发抑郁行为，而S1PR2拮抗剂可逆转这些效应。影像分析进一步显示，患者血TCA水平与海马功能连接密切相关。结果提示TCA既是抑郁症潜在生物标志物，也是干预新靶点。

图一 抑郁症患者血清中牛磺胆酸水平升高

为探究MDD患者的代谢特征，作者从医院收集了46名患者和48名健康对照的血清样本（平均年龄42.8岁，女性占77%），通过非靶向代谢组学鉴定出265种代谢物。

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结果：

主成分分析显示两组代谢谱明显分离，通路富集分析提示原发性胆汁酸合成是MDD中最显著扰动的通路之一。在独立队列中进行靶向验证发现，多种结合型初级胆汁酸（尤其是牛磺胆酸，TCA）在MDD患者血清中显著升高，而次级胆汁酸无明显变化。进一步分析显示，接受两周抗抑郁治疗后，患者抑郁症状显著缓解（HAMD评分从27.35降至7.48），同时血清TCA水平特异性下降，其他胆汁酸则无此变化。研究结果均一致证实：MDD患者TCA升高，治疗后回落。这些多中心、多方法的临床证据表明，循环中的牛磺胆酸可能在人类抑郁行为中发挥功能性作用。

图二 肠道菌群-胆汁酸轴驱动抑郁行为：牛磺胆酸的关键作用

鉴于胆汁酸代谢受肠道菌群调控，作者将MDD患者的粪便微生物群移植给小鼠。

结果：

受体小鼠表现出典型抑郁样行为：悬尾不动时间延长、社交互动减少、旷场中心探索显著下降。其血清代谢谱在MDD组与健康对照组间明显分离，通路分析再次指向原发性胆汁酸合成异常。靶向检测发现，尽管血清牛磺胆酸（TCA）无显著变化，但其在结肠和海马中均持续升高。16S rRNA测序证实移植成功建立了患者特异的肠道菌群，功能预测显示这些菌群的胆汁酸合成能力减弱。综上，MDD患者菌群可导致受体小鼠脑内TCA累积并诱发抑郁行为，进一步表明TCA与抑郁症的因果关联。

图三 TCA可诱发小鼠出现抑郁样行为

为直接评估TCA对抑郁样行为的影响，作者在既往研究和预实验的基础上，对正常对照小鼠以及慢性社交挫败应激诱导的抑郁模型小鼠给予TCA补充（200 mg/kg）并观察其行为变化。

结果：

接受TCA补充的正常对照小鼠明显表现出抑郁样行为，表现为社交互动实验中社交评分降低、旷场实验中对中央区域的探索减少以及强迫游泳实验中不动时间增加。然而，在一系列行为测试中，TCA补充并未进一步加重慢性社交挫败应激小鼠的核心抑郁症状。既往研究表明，TCA可通过主动转运机制穿过血脑屏障。与此一致，作者在小鼠海马中检测到了相关摄取和外排转运蛋白的表达，进一步证实，口服TCA可显著提高其在小鼠血清及海马、下丘脑和前额叶皮层等脑区的浓度，提示TCA可在脑内直接发挥作用。这些结果表明TCA能够进入大脑，并诱发小鼠出现抑郁样行为。

图四 S1PR2拮抗剂JTE-013可减弱TCA在小鼠中引起的行为效应

既往研究表明，TCA可通过激活鞘氨醇-1-磷酸受体2（S1PR2）促进神经炎症。作者证实S1pr2在多个脑区广泛表达且TCA补充不改变其mRNA水平。为验证S1PR2在TCA促抑郁效应中的作用，使用可穿透血脑屏障的拮抗剂JTE-013处理小鼠。

结果：

JTE-013本身不影响正常行为，但能显著逆转TCA诱导的抑郁样表现，如改善旷场中心探索和社交互动。进一步机制研究发现，TCA处理显著增加海马Iba-1阳性小胶质细胞数量并呈现活化形态，而JTE-013可抑制这种神经炎症反应。此外，TCA明显抑制海马神经发生（DCX+细胞减少），该效应也被JTE-013所缓解。综上，TCA通过激活S1PR2引发小胶质细胞介导的神经炎症，进而损害神经发生，最终导致抑郁样行为。

综上所述，通过整合临床患者和小鼠模型的代谢组学、脑影像学及行为学数据，作者发现血清TCA可能作为一种新型抑郁症生物标志物，部分原因在于其对海马亚区功能连接的调控作用。小鼠与人类研究共同提示：通过促进TCA水解或阻断S1PR2以降低其活性有望成为抑郁症治疗的新策略。

文章来源

https://doi.org/10.1002/advs.202508693

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