华人学者Nature论文：靶向抑制NSD2，可逆转前列腺癌的可塑性和耐药性

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在前列腺癌中，雄激素受体（AR）通路强效抑制剂（例如恩杂鲁胺）初始治疗效果显著，但通常难免产生耐药性。

此类去势抵抗性前列腺癌（CRPC）在转移性阶段常保留腺癌组织学形态及 AR 表达，但也可通过谱系可塑性形成 AR 低表达或阴性的其他组织学与分子亚型。值得关注的是，肿瘤细胞通过谱系转换进展为神经内分泌型CRPC（CRPC-NE）——即管腔腺癌亚型转分化为对 AR 抑制剂高度抵抗的神经内分泌亚型。

CRPC-NE 通常缺乏 AR 表达，转而表达突触素（SYP）和嗜铬粒蛋白 A（CHGA）等神经内分泌标志物。此外，原发肿瘤未经雄激素剥夺治疗直接形成的经典型神经内分泌前列腺癌较为罕见（不足 0.1%），而 CRPC-NE 在转移性 CRPC 中发生率约为 5%-25%。CRPC-NE 及其他亚型具有侵袭性强、治疗耐药和临床预后差等特征，因此开发新型疗法已成为当前迫切且未满足的临床需求。

近日，哥伦比亚大学Michael M. Shen团队与Chao Lu团队合作，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：NSD2 targeting reverses plasticity and drug resistance in prostate cancer 的研究论文。

该研究表明，NSD2靶向治疗可逆转前列腺癌的可塑性和耐药性。NSD2 与 AR 的双靶向治疗策略，有望为当前缺乏有效治疗手段的致死性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）亚型提供新的治疗途径。

谱系可塑性是驱动恶性肿瘤进展及治疗耐药性的关键特征。这种可塑性通常由具备可逆潜能的表观遗传机制介导，但临床实践中实现逆转的案例极为罕见。

在去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）中，肿瘤可塑性介导了对雄激素受体（AR）抑制剂的耐药性，并促使腺癌向神经内分泌前列腺癌（CRPC-NE）等侵袭性亚型转化。

NSD2，又称 MMSET 或 WHSC1，是一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶，主要催化组蛋白 H3 赖氨酸 36 二甲基化（H3K36me2），从而调控染色质结构和基因表达。

在这项研究中，研究团队发现，通过抑制组蛋白赖氨酸甲基转移酶NSD2，可成功逆转 CRPC 中由可塑性引发的治疗耐药现象。在 CRPC-NE 患者中，NSD2 上调与不良预后显著相关，其介导的 H3K36me2 通过调控神经内分泌分化相关基因的增强子区域驱动肿瘤演进。

在模拟神经内分泌分化的基因工程小鼠前列腺肿瘤类器官及人类 CRPC-NE 类器官模型中，通过 CRISPR 基因编辑技术敲除 NSD2 可促使 CRPC-NE 表型逆转为腺癌。伴随这一过程，经典 AR 信号通路被重新激活，肿瘤对 AR 抑制剂恩杂鲁胺（enzalutamide）的敏感性得以恢复。使用 first in class 的 NSD2 小分子抑制剂进行药理学干预，可在培养体系及移植瘤模型中逆转肿瘤可塑性，并与恩杂鲁胺协同抑制多种 CRPC 亚型患者来源类器官的增殖、促进细胞凋亡。

总的来说，这项研究表明，NSD2 与 AR 的双靶向治疗策略，有望为当前缺乏有效治疗手段的致死性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）亚型提供新的治疗途径。

2025 年 8 月 6 日，斯坦福大学、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、麦吉尔大学、阿卜杜拉国王科技大学的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：NSD2 inhibitors rewire chromatin to treat lung and pancreatic cancers 的研究论文。

该研究表明，NSD2 抑制剂（NSD2i）通过重塑染色质治疗肺癌和胰腺癌，且可与 KRASG12C

这两项研究共同表明，靶向 NSD2–H3K36me2 信号轴可作为一种难治性癌症的有效治疗策略。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09727-z

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09299-y